Paramédical 37
Paramédical 37
pathologies hereditaires
On parle de maladie héréditaire lorsqu’une anomalie peut se transmettre à la descendance par l’intermédiaire des gamètes. On distingue les maladies géniques (1) et les aberrations chromosomiqes (2). Les arbres généalogiques sont utiles pour la recherche des modes de transmission des maladies héréditaires. Certaines de ces maladies sont liées à la transmission d’ADN mitochondrial maternel anormal.
(1) Présence d’un ou plusieurs gènes mutés (allèles) responsables d’une pathologie.
(2) Anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes lors de la méiose.
maladies geniques
a. Maladie monogénique, un seul gène situé sur la paire 12 est concerné.
b. Maladie polygénique, plusieurs gènes situés sur les paires 3 et 12 sont concernés.
SCHEMA :
a. Paire 12 en rouge
b. Paires 3 et 12 en rouge
aberrations chromosomiques
c. Syndrome de Down (trisomie 21).
d. Syndrome de Turner, un chromosome X isolé (monosomie).
SCHEMA :
c. 3 petits chromosomes identiques à la place 21
d. Chromosome X isolé ; pas de chromosome Y
les arbres genealogiques
Ce sont des constructions qui mettent en évidence les liens de parenté entre différents individus d’une même famille et leur état (phénotype) vis-à-vis d’une maladie héréditaire.
L’interprétation des arbres permet de déterminer le mode de transmission de la maladie et le caractère homozygote ou hétérozygote (génotype) de chaque individu.
SCHEMA : UN ARBRE GENEALOGIQUE
F atteinte (sœur de) F saine (mariée à) H sain F saine (mariée à) H sain
! !
! ---------------------------------------------------------------------------------
! ! ! !
H sain (marié à) F saine H atteint H sain
!
---------------------------------------------------------------------------------
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H sain F atteinte Individu de sexe inconnu
ADN mitochondrial et pathologies
La mitochondrie contient un ADN différent de celui du noyau. Elle contient donc sa propre information génétique. L’altération de cet ADN peut conduire à des maladies.
Ex : quelques myopathies, des atteintes neurologiques, certains troubles métaboliques…
SCHEMA : ADN MITOCHONDRIAL ET PATHOLOGIES
ADN mitochondrial en rouge dans la mitochondrie
Dans les maladies géniques, on distingue plusieurs modes de transmission :
- Les maladies autosomiques touchant les gènes situés sur les autosomes ;
- Les maladies liées au sexe touchant les gènes situés sur les chromosomes sexuels ;
- Les maladies dominantes où un allèle muté suffit pour voir apparaître le phénotype malade ;
- Les maladies récessives où les 2 allèles du même gène doivent être mutés pour voir apparaître le phénotype malade.
N.B. : Seuls les cas de transmission liée à un gène unique sont ici étudiés.
l’heredite autosomique dominante
1. Lorsqu’il est présent, l’allèle morbide (responsable de la maladie) donne des individus malades. La probabilité pour un couple (hétérozygote malade / homozygote sain) d’avoir des enfants malades est de 1 / 2.
Ex : chorée de Hunington…
SCHEMA : HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE
PARENTS F : 1 cellule, 2 chromosomes, 1 allèle morbide H : 1 cellule, 2 chromosomes, allèle sain
Méiose
GAMETES 2 cellules, 1 chromosome chacune, dont 1 avec 1 allèle morbide 2 cellules, 1 chromosome chacune
Fecondation
ENFANTS 2 cellules, 2 chromosomes chacune, 1 allèle morbide dans chaque cellule 2 cellules, 2 chromosomes chacune
1 / 2 hétérozygotes malades 1 / 2 homozygotes sains
l’heredite autosomique recessive
2. L’allèle morbide (ne) donne des individus malades qu’à l’état homozygote. La probabilité pour un couple (2 hétérozygotes sains) d’avoir des enfants malades est de 1 / 4.
Ex : albinisme, mucoviscidose…
SCHEMA : HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE
PARENTS F : 1 cellule, 2 chromosomes, 1 allèle morbide H : 1 cellule, 2 chromosomes, 1 allèle morbide
Méiose
GAMETES 2 cellules, 1 chromosome chacune, dont 1 avec 1 allèle morbide 2 cellules, 1 chromosome chacune, dont 1 avec 1 allèle morbide
Fécondation
ENFANTS 1 cellule 1 cellule 1 cellule 1 cellule
2 chromosomes 2 chromosomes 2 chromosomes 2 chromosomes
2 allèles morbides 1 allèle morbide 1 allèle morbide Aucun allèle morbide
1 / 4 homozygote --------1 / 2 hétérozygotes sains-------- 1 / 4 homozygote
malade sain
l’heredite liee au sexe
3.et4. L’allèle morbide est porté par les chromosomes X ou Y. 3 cas de transmission sont possibles selon la position du gène :
- l’allèle est présent sur X et Y car il est situé sur la partie commune des 2 chromosomes. La transmission ressemble alors à une hérédité autosomique.
- l’allèle est présent sur Y uniquement. Seuls les hommes sont atteints.
- l’allèle est présent sur X uniquement. Dans ce cas, homme et femme sont atteints dans des proportions différentes.
A)Maladies récessives liées au sexe : chez l’homme, un allèle morbide suffit pour provoquer la maladie, alors que chez la femme, 2 exemplaires de cet allèle sont nécessaires. La probabilité pour un couple d’avoir des enfants malades est différente selon le parent porteur de l’allèle (voir les 2 cas présentés ci-contre).
Ex : hémophilie, daltonisme.
b)Maladies dominantes liées au sexe, rares et non représentées.
SCHEMA :
HEREDITE RECESSIVE LIEE AU SEXE (CAS 1)
PARENTS Mère porteuse (1 allèle morbide) Père (1 chromosome et demi)
Méiose 1 cellule, 2 chromosomes, 1 allèle morbide 1 cellule, 2 chromosomes, dont un coupé à moitié
GAMETES 2 cellules, 1 chromosome chacune, dont 1 avec 1 allèle morbide 2 cellules, 1 chromosome chacune, dont 1 avec un demi chromosome
Fécondation
ENFANTS 1 cellule 1 cellule 1 cellule 1 cellules
2 chromosomes 2 chromosomes 2 chromosomes 2 chromosomes
1 allèle morbide 1 allèle morbide, 1 demi chromosome allèles sains 1 demi chromosome
1 / 4 filles 1 / 4 fils 1 / 4 filles 1 / 4 fils
porteuses malades saines sains
HEREDITE RECESSIVE LIEE AU SEXE (CAS 2)
PARENTS Mère saine Père malade
Méiose 1 cellule, 2 chromosomes, allèles sains 1 cellule, 2 chromosomes, 1 allèle morbide et 1 demi chromosome
GAMETES 2 cellules, 1 chromosome chacune, allèles sains 2 cellules, 1 chromosome chacune, 1 avec allèle morbide, 1 avec 1 demi chromosome
Fécondation
ENFANTS 2 cellules 2 cellules
2 chromosomes chacune 2 chromosomes chacune
1 allèle mrobide dans chaque cellule 1 demi chromosome dans chaque cellule
1 / 2 filles porteuses 1 / 2 fils sains
Le tableau ci-dessous présente quelques pathologies dont l’apparition (phénotype) est en partie contrôlée par la présence de certains gènes (génotype). On dit que ces maladies se développent à partir d’un terrain génétique favorable (prédisposition génétique) même si d’autres facteurs (environnement, alimentation…) sont aussi en cause (= maladies multifactorielles).
(*) pathologies precisees
Albinisme : Absence de mélanine dans la peau, les yeux et le système pileux.
Alzheimer : Etat de démence présénile (survenant vers 55 ans), caractérisé par de graves troubles de la mémoire et de l’orientation dans l’espace et par un syndrome aphaso-apracto-agnosique. Le malade est irritable turbulent.
L’évolution se fait en quelques années vers la cachexie démentielle et la mort.
Autisme : Introversion pathologique s’accompagnant d’une rupture avec le monde extérieur (impénétrabilité et incompréhensibilité).
Chorée de Hunington : Affection neuro-dégénérative se manifestant subitement vers 40 ans. Mortelle et irréversible.
Dyslexie : Défaut d’apprentissage de la lecture.
Dystrophie musculaire, atonie, myopathie de Duchenne sont des dégénérescences musculaires.
Maladie de Charcot : (ou sclérose latérale amyotrophique) atrophie musculaire consécutive à la dégénérescence des neurones moteurs.
Maladie de Werner : (ou progéria). Dès les premiers mois de la vie la peau est semblable à celle d’un vieillard, et la calvitie est complète. Vers 12 ans l’athérome et l’hypertension artérielle sont présents et l’atrophie génitale est constante. Ces enfants sont sourds et, jeunes vieillards, ils meurent entre 15 et 25 ans.
Ostéogenèse imparfaite : (ou maladie des os de verre). Fragilité des os dûe à une dérégulation de la biosynthèse du collagène.
Parkinson : Dégénérescence du corps strié du locus niger, provoquant des tremblements au repos et des akinésies.
Psoriasis : Dermatose récidivante, rebelle au traitement, caractérisée par des taches (rouges, blanches) recouvertes de squames sèches.
Schizophrénie : Psychose caractérisée par la perte du contact avec la réalité et le repli pathologique sur soi.
Thalassémie et drépanocytose sont des anémies liées à la synthèse d’une hémoglobine anormale.
SCHEMA : QUELQUES MALADIES HEREDITAIRES
Chromosome 1 : - cancer de la prostate
. - maladie de Charcot
. - dyslexie
. - Alzheimer
Chromosome 2 : - glaucome congénital
. - cancer du côlon
. - diabète sucré
. - cataracte
Chromosome 3 : - schizophrénie
. - cancer du côlon
. - cancer du rein
. - obésité
. - maladie de Crohn
Chromosome 4 : - nanisme
. - chorée de Hunington
. - diabète
. - Parkinson
. - psoriasis
. - alcoolisme
Chromosome 5 : - hyperactivité
. - sclérose en plaques
. - schistosomiase
. - surdité
Chromosome 6 : - schizophrénie
. - spondylarthrite ankylosante
. - athérosclérose
Chromosome 7 : - cancer du côlon
. - autisme
. - mucoviscidose
. - ostéogenèse imparfa ite
Chromosome 8 : - épilepsie précoce
. - maladie de Werner
. - alopécie
. - goître
Chromosome 9 : - albinisme
. - mélanome malin
. - galactosémie
. - hirsutisme
. - intolérance au fructose
Chromosome 10 : - fente labiopalatine
. - vitiligo
. - atrophie de la choroide
Chromosome 11 : - thalassémie
. - drépanocytose
. - hyperlipidémie
. - hirsutisme
. - arythmie cardiaque
Chromosome 12 : - rachitisme
. - rougeur faciale à l’ingestion d’alcool
. - phénylcétonurie
Chromosome 13 : - surdité
. - dystrophie musculaire
. - énurésie nocturne
. - cancer du sein
. - rétinoblastome
Chromosome 14 : - atonie
. - hyperthyroidie
. - emphysème
. - cirrhose
Chromosome 15 : - maladie de Marfan
Chromosome 16 : - maladie périodique
. - microphtalmie
. - cataracte
. - hypertension
Chromosome 17 : - cancers
. - asthme
. - psoriasis
. - déshinibition
. - démence
. - amyotrophie
Chromosome 18 : - psychose maniaco-dépressive
. - obésité précoce
. - myopie
Chromosome 19 : - migraine
. - hypercholestérolémie familiale
Chromosme 20 : - insomnie
. - dysautonomie
. - déficit immunitaire
Chromosome 21 : - sclérose latérale amyotrophique
Chromosome 22 : - cardiopathies congénitales
. - autisme
. - malabsorption du glucose et du galactose
Chromosome X : - myopathie de Duchenne
. - goutte
. - hémophilie
. - cécité aux couleurs
. - retard mental
Chromosome Y : - dysgénésie gonadique
. - azoospermie
La mucoviscidose est une maladie génétique récessive.
Sa fréquence dépasse 1 cas sur 2 000 naissances.
organes touches
Les différents canaux ou conduits de nombreux organes sont obstrués par des sécrétions visqueuses abondantes (schéma ci-contre) :
(1) La mort est causée par l’infection des bronches obstruées et la destruction des poumons.
(2) Le fonctionnement du foie est perturbé et la bile s’évacue mal (problème digestif).
(3) La sécrétion des enzymes est empêchée.
(4) Les selles épaisses provoquent des occlusions.
(5) L’obstruction des canaux par des bouchons de mucus rend les individus stériles.
(6) Les glandes sudoripares produisent une sueur très salée (élément important du diagnostic).
SCHEMA : ORGANES TOUCHE PAR LA MUCOVISCIDOSE
(1) Voies aériennes
(2) Foie
(3) Pancréas
(4) Intestin
(5) Voies génitales
(6) Peau
mecanismes moleculaires
Le gène concerné, situé sur le chromosome 7, permet la synthèse d’une protéine membranaire (CFTR) qui contrôle les échanges d’ions chlore (Cl-). L’allèle muté induit la production d’une CFTR non fonctionnelle, ce qui limite l’excrétion de Cl- mais exagère également l’absorption de Na+. Le déséquilibre ionique ainsi constitué est responsable de la formation d’un mucus épais.
En plus du gène CFTR, d’autres facteurs sont impliqués dans cette affection.
SCHEMA : MECANISMES MOLECULAIRES
LUMIERE BRONCHIQUE
Canal chlore Cl- sort Canal sodium
+ CFTR fonctionnelle (rouge) - CFTR fonctionnelle (rouge)
. - CFTR non fonctionnelle (vert) + CFTR non fonctionnelle (vert)
(limite l’excrétion de Cl-) (exagère l’absorption de Na+)
MEMBRANE CELLULAIRE
MILIEU INTRACELLULAIRE CFTR Cl- entre
Fonctionnelle (rouge)
Non fonctionnelle (vert) (: allèle muté)
la transgenese
La thérapie génique est une méthode thérapeutique ayant pour but de transférer un gène sain destiné à corriger l’anomalie induite par un gène défectueux. Par principe, la thérapie génique s’adresse aux maladies héréditaires dont on connait le ou les gènes anormaux. Seules les cellules somatiques et non les cellules reproductrices (ovules, spermatozoïdes) sont concernés par cette technique. Ceci afin d’éviter d’eventuelles dérives eugéniques, consistant à sélectionner arbitrairement les caractéristiques génétiques des individus à naître.
principe
1. Le génome viral possède 2 types de gènes : ceux nécessaires à la réplication (R, en bleu) et ceux codant pour les protéines de la capsine (C, en jaune).
2. Le chromosome viral est extrait. Les gènes C sont ôtés et remplacés par le gène thérapeutique (en rouge).
3. Ce génome hybride est retransféré dans la capside du virus d’origine. Cette construction est appelée vecteur.
A noter qu’il existe différents vecteurs :
§ Les virus (adénovirus, rétrovirus, herpès virus)
§ Les liposomes (capsules lipidiques contenant le gène)
§ L’ADN nu.
4. Après injection chez un patient, ce vecteur est capable d’infecter les cellules pour transférer le gène thérapeutique, mais ne peut se répliquer (absence des gènes C).
5. Dans les cellules du patient malade, le gène thérapeutique peut alors être transcrit en ARNm et traduit en protéines.
Ces nouvelles protéines synthétisées remplacent les protéines déficientes.
SCHEMA :
PRODUCTION DU VECTEUR
1. VIRUS
Capside virale
Chromosome viral
2. GENOME HYBRIDE
Le chromosome viral est extrait de la capside virale
Les gènes C (jaune) sont remplacés par le gène thérapeutique (rouge)
3. VECTEUR
Ce génome hybride est transféré dans la caspide du virus d’origine.
4. INJECTION DU VECTEUR
Après injection, ce vecteur peut infecter les cellules pour transférer le gène thérapeutique, mais ne peut pas se répliquer (absence des gènes C).
5. EXPRESSION DU GENE TRANSFERE
Dans les cellules du patient malade, le gène thérapeutique peut être transcrit en ARNm, puis traduit en protéine néo-synthétisée.
essais cliniques
Historiquement, cette technique fut employée chez l’homme pour la première fois en 1989, aux USA, chez un enfant atteint d’une maladie héréditaire.
Actuellement, quelques maladies héréditaires font l’objet d’essais de thérapie génique chez l’homme. Il s’agit notamment de :
- la mucoviscidose
- l’hémophilie
- immunodéficiences
- la maladie de Parkinson
- certains cancers : cerveau, bronches, ovaires, sein, côlon, rein, leucémie, mélanome malin…
Dans tous les cas, il s’agit d’introduire un gène codant pour une bonne protéine qui remplace et corrige la protéine manquante.
cellules transfectées
Exemple de cellules de cœur transfectées avec un vecteur possédant le gène de méduse, le gène GFP (pour « green fluorescent protein ») dont la protéine donne une fluorescence verte aux cellules.
PHOTO : CELLULES TRANSFECTEES
Cellules de couleur vert fluorescent
Un OGM (ou organism génétiquement modifié) ets produit en transférant un gène provenant d’une espèce étrangère (technique de transgénèse) dans le but d’accroître les rendements, la résistance aux parasites ou d’améliorer l’aspect de l’organisme transfecté.
principe
1. On isole un plasmide bactérien ainsi que le gène à transférer.
2. Des enzymes permettent d’incorporer le gène dans le plasmide.
3. Le plasmide ainsi recombiné est intégré dans l’ADN d’une cellule souche embryonnaire.
4. Le développement embryonnaire donne un OGM.
SCHEMA : ORGANISME GENETIQUEMENT MODIFIE
1. ON ISOLE UN PLASMIDE BACTERIEN AINSI QUE LE GENE A TRANSFERER :
BACTERIE On extrait le plasmide de la bactérie :
Chromosome Plasmide ouvert
Plasmide
CELLULE On extrait un gène de cette cellule :
VEGETALE Gène sélectionné
OU ANIMALE
ADN dans le noyau
2. OBTENTION DU PLASMIDE RECOMBINE :
A partir du plasmide ouvert et du gène sélectionné.
3. CELLULE EMBRYONNAIRE
Dans le noyau, un ADN contenant le gène sélectionné.
4. OGM
Plante
bioethique
La question de fond est : les aliments avec OGM sont-ils sans danger ?
Rien ne peut actuellement démontrer la nocivité de ces produits insuffisamment testés du point de vue de la santé publique.
Par ailleurs, leurs effets à long terme (santé, dissémination de gènes dans la nature) sont actuellement inconnus.