IFSI - Gérontologie - Gérontopsychiatrie 3/
CH 2 - PHYSIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT
PHENOMENES CELLULAIRES ET BIOLOGIQUES
LE VIEILLISSEMENT CORRESPOND A UN PROCESSUS DE REDUCTION DES RESERVES PHYSIOLOGIQUES rendant l’organisme plus vulnérable.
Il est difficile de distinguer le vieillissement primaire, processus physiologique et le vieillissement secondaire ou pathologiques lié à l’apparition de lésions associées (maladies aigues, chroniques).
Cette distinction est cependant importante car il est possible d’agir sur les pathologies potentiellement réversibles.
Le vieillissement varie d’une espèce à l’autre, et à l’intérieur d’une même espèce.
CHEZ L’HOMME, CHAQUE INDIVIDU NE VIEILLIT PAS AU MEME RYTHME. Il en est de même en ce qui concerne les organes d’une même personne, ce qui introduit la notion de vieillissement différentiel. De nombreux auteurs ont tenté de déterminer les mécanismes du vieillissement en utilisant les recherches en biologie cellulaire et moléculaire.
VIEILLISSEMENT MOLECULAIRE
Le processus de vieillissement intervient au niveau moléculaire.
ON OBSERVE :
- Une désintégration des atomes
- Une dénaturation des molécules (modification de leur conformation spatiale)
- Des anomalies de leur dégradation
- Une modification de leur biosynthèse
- Une modification des acides nucléiques par synthèse défectueuse
- L’apparition d’enzymes altérées partiellement ou totalement inactivées.
IL DECOULE DE CES MODIFICATIONS UNE INACTIVATION PROGRESSIVE DU GENOME.
VIEILLISSEMENT CELLULAIRE
MODELE DE HAYFLICK
L’avènement des cultures cellulaires a permis d’étudier le vieillissement de la cellule.
CARREL, chirurgien et biologiste français (1873-1944) a pratiqué la première culture cellulaire en utilisant des fibroblastes de poulet dont il pensait qu’ils pouvaient être maintenus en vie indéfiniment.
En fait, d’autres auteurs, dont Hayflick, ont découvert que le potentiel de division de certaines cellules diminue avec le temps.
HAYFLICK a montré que la croissance cellulaire en culture se déroule en trois phases :
- Une phase initiale de lecture
- Une phase de culture exponentielle
- Une phase de sénescence cellulaire (=phénomène de Hayflick) avec diminution des multiplications cellulaires puis disparition de la culture par mort cellulaire.
MODIFICATIONS CELLULAIRES LIEES A LA SENESCENCE
ON DISTINGUE GLOBALEMENT TROIS TYPES DE CELLULES en fonction du degré de division cellulaire.
- Les cellules intermitotiques (comme les hépatocytes, les fibroblastes) qui ne se divisent pas ou rarement, une fois la croissance arrêtée, mais qui sont capables de se diviser à nouveau lors de l’exposition à un stimulus adéquat (hépatectomie partielle).
Le seuil de stimulation et le temps de latence prédivisionnel s’allongent avec l’âge.
- Les cellules mitotiques (comme les cellules cryptiques des glandes mucigènes du tractus intestinal ou respiratoire) qui ont le pouvoir de se diviser durant toute la vie de l’organisme.
Leur pouvoir de régénération diminue avec l’âge par des altérations du cycle cellulaire.
- Les cellules postmitotiques (comme les neurones) qui ne se divisent plus, une fois différenciées.
EN PLUS DES MODIFICATIONS CONCERNANT LA CAPACITE DE SE DIVISER, LA CELLULE VA SUBIR D’AUTRES ALTERATIONS.
- Modifications morphologiques. Cellules plus grandes, plus étalées et noyaux plus grands.
- Modifications membraneuses. Telles la diminution du nombre des récepteurs et l’augmentation de la surface membranaire.
- Erreurs dans les biosynthèses. Comme dans celle de l’élastine.
- Dépôts de pigments. Comme la lipufuscine qui s’accumule dans les cellules nerveuses, cardiaques et hépatiques.
VIEILLISSEMENT DES TISSUS
MATRICE INTERCELLULAIRE
On divise les tissus de l’organisme en tissus parenchymateux et tissus conjonctifs. Ils sont constitués d’un ensemble de cellules entourées par une matrice intercellulaire. Celle-ci est composée de macromolécules synthétisées par les cellules.
On peut classer ces macromolécules en quatre familles : le collagène, l’élastine, les protéoglycanes et les glycoprotéines de structure. Les tissus contiennent en quantité variable de la matrice intercellulaire comprenant au moins trois des quatre types de macromolécules.
La matrice intercellulaire change en quantité et en qualité avec l’âge, es macromolécules subissant des modifications synthétiques et postsynthétiques.
La cellule et la matrice sont en communication.
En effet, la cellule synthétise la matrice. Elle possède des récepteurs qui lui permettent de ressentir les changements de son environnement et de s’y adapter. Les modifications de la matrice vont donc influencer le comportement et le phénotype de la cellule.
Cette interaction s’altère aussi avec l’âge.
Le vieillissement des tissus résulte du vieillissement des cellules, des constituants de la matrice intercellulaire et de l’interaction cellule-matrice.
Ces modifications retentissent sur la structure et la fonction des tissus.
QUELQUES ASPECTS BIOLOGIQUES
COMPOSITION BIOCHIMIQUE DE L’ORGANISME
ELLE VA SUBIR DES TRANSFORMATIONS AVEC L’AGE.
- La proportion d’eau totale diminue passant de 80 % du volume fœtal à moins de 60 % chez le sujet de plus de 60 ans.
- La masse maigre diminue par réduction de la masse musculaire squelettique, du contenu minéral osseux et des organes, au profit du tissu adipeux qui se répartit préférentiellement au niveau de l’abdomen chez les hommes et des hanches chez les femmes plutôt qu’au niveau du visage et des membres. En général, dans les populations bien nourries, le poids corporel augmente progressivement jusqu’à 50-65 ans puis décroît (fig. 2.1).
Ces modifications sont à prendre en compte pour le régime alimentaire de la personne âgée et la pharmacocinétique des médicaments.
FIG 2.1. Modifications de la composition corporelle avec l’âge (données approximatives, puisque variables en fonction du sexe et de la pathologie)
25 ANS : 70 ANS :
- Masse grasse : 14% H 18% F 18-36% H 33-45% F
- Masse cellulaire active : 17% H 12% F
- Eau totale : 65-70% 10-15%
- Masse osseuse : 6% 5% (baisse souvent plus importante chez la F)
Masse cellulaire active : poids total du corps moins les autres compartiments.
Du fait de la diminution de la masse active, de l’eau totale, de la masse osseuse et de l’augmentation parallèle de la masse grasse, entre 25 et 70 ans, un sujet dont le poids n’aurait pas changé, a subi une modification franche de ses compartiments corporels (à un âge avancé, la masse grasse tend aussi à diminuer). Il en résulte un risque d’accumulation des médicaments liposolubles et une diminution de la diffusion des médicaments hydrosolubles.
PEAU ET PHANERES
- Des rides apparaissent par modification des tissus graisseux sous-cutanés et diminution de l’élasticité de la peau. La peau devient sèche, un prurit sénile pouvant apparaître.
- Les poils grisonnent par déficit en pigment (diminution de l’activité d’une tyrosinase impliquée dans la synthèse de la mélanine) et en mélanocytes.
- S’observent également une raréfaction des poils corporels, une chute des cheveux, des modifications des ongles (ternes et cassants).
OS
L’apparence corporelle est également modifiée par la survenue entre 50 et 80 ans d’une régression staturale d’environ 4,5 cm chez les femmes et 3 cm chez les hommes par tassement des vertèbres et des disques intervertébraux.
THEORIES DU VIEILLISSEMENT
De nombreuses théories cherchent à expliquer les processus aboutissant au vieillissement. Elles peuvent être divisées en deux familles, celles qui font appel à des mécanismes liés au hasard (stochastiques) et celles qui mettent en cause une programmation génétique du vieillissement.
THEORIES STOCHASTIQUES (DUES AU HASARD)
RADICAUX LIBRES
Les radicaux libres sont des molécules chimiques instables portant des électrons non appariés, issus du métabolisme oxydatif normal. Ils deviennent stables lorsqu’ils captent un électron à une molécule en état stable.
Ils vont ainsi oxyder de nombreuses molécules environnantes et en particulier des lipides membranaires, les protéines et les acides nucléiques. La péroxydation des lipides pourrait modifier la structure des membranes biologiques et former en combinaison avec les protéines un pigment fluorescent, la lipofuscine, qui s’accumule dans les cellules.
Les réactions avec l’ADN pourraient entraîner des mutations somatiques. La cellule possède des mécanismes de défense des antioxydants (la superoxyde dismutase, le glutathion peroxydase, la catalase) qui pourraient devenir moins efficaces avec l’âge.
ERREURS CATASTROPHIQUES
Cette théorie est basée sur une accumulation d’erreurs au niveau de la synthèse protéique responsable de la mort cellulaire lorsque le nombre d’erreurs empêche la cellule de fonctionner.
RADIATIONS NATURELLES
Ces radiations, comme les rayons X, pourraient contribuer au processus de vieillissement par accumulation de mutations dans les cellules somatiques.
RETICULATIONS ET ACCUMULATIONS DES DECHETS
Cette théorie repose sur la survenue de liaisons covalentes (réticulation) entre les macromolécules, ce qui pourrait altérer progressivement leur activité métabolique.
D’autre part, l’augmentation des réactions réticulantes pourraient diminuer le taux de macromolécules complètement dégradées d’où l’accumulation de produits partiellement dégradés (déchets), cause de vieillissement selon certains auteurs.
MUTATIONS SOMATIQUES
Les cellules somatiques de l’organisme pourraient être l’objet de mutations spontanées susceptibles d’engendrer des modifications fonctionnelles.
THEORIE DES QUOTAS
Chaque organisme pourrait vieillir en fonction de l’utilisation qu’il fait du quota spécifique de vie qui lui est attribué.
HORLOGE DU VIEILLISSEMENT
Un organe porteur d’une horloge biologique intrinsèque pourrait contrôler le vieillissement des autres organes. Il pourrait s’agir pour certains de l’hypophyse et pour d’autres du système immunitaire.
THEORIES GENETIQUES
Elles impliquent que les modifications liées à la sénescence s’inscrivent dans le programme de développement de l’organisme.
Cette programmation pourrait être dûe à des « gérontogènes ». Certains (les gènes délétères tardifs), silencieux dans la première partie de la vie, pourraient s’exprimer avec l’âge, d’autres (les gènes pléiotropiques) pourraient être sélectionnés pour avoir des effets changeants avec l’âge, d’autres encore (les gènes de longévité) seraient impliqués dans les processus de protection cellulaire et de réparation.
Il existe donc un grand nombre de théories cherchant à expliquer les mécanismes du vieillissement. Actuellement, aucune théorie ne peut rendre compte à elle seule des changements observés. Certains auteurs proposent une intégration des théories stochastiques et génétiques.
La programmation génétique contrôlerait certains aspects du vieillissement, en particulier les différences retrouvées entre espèces. Viendraient se surajouter des facteurs environnementaux aléatoires, déterminant les différences observées à l’intérieur d’une espèce.
MODIFICATIONS DU SYSTEME IMMUNITAIRE
VIEILLISSEMENT DES ORGANES LYMPHOIDES
Le système immunitaire possède une organisation complexe comprenant les organes lymphoides centraux et périphériques.
ORGANES LYMPHOIDES CENTRAUX
Il s’agit du siège de la différenciation et de la maturation des cellules lymphoides : thymus et moelle osseuse.
THYMUS
Il commence à involuer dès la puberté entre 10 et 15 ans.
Cette atrophie touche surtout le cortex.
L’espace lymphocytaire et vasculaire est remplacé progressivement par du tissu adipeux. Il en résulte une diminution de sécrétion des hormones thymiques qui pourrait être impliqué dans le vieillissement immunitaire.
MOELLE OSSEUSE
Elle fournit des précurseurs des cellules immunologiques pendant toute la vie.
Ses modifications avec l’âge sont peu connues chez l’homme.
ORGANES LYMPHOIDES PERIPHERIQUES
Ce sont les sièges de la réponse immunitaire : rate, ganglions lymphatiques et follicules lymphoides. Leurs modifications avec l’âge sont également inconnues.
IMMUNITE CELLULAIRE
Elle est le fait de deux types de cellules :
- Les macrophages qui proviennent de la moelle osseuse.
Ils interviennent en particulier dans l’inflammation, dans l’activité bactéricide, dans l’initiation de la réponse immunitaire, et en tant que cellules effectrices et régulatrices de la réponse immunitaire. Leurs fonctions sont conservées avec l’âge.
- Les lymphocytes T responsables de l’immunité cellulaire. Issus de la moelle osseuse, ils regagnent le thymus pour y subir une maturation qui les différencie en plusieurs sous-populations :
- o Les cellules T impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire : les lymphocytes T auxiliaires l’amplifient, les lymphocytes T suppresseurs l’atténuent ;
- o Les cellules T mémoires à durée de vie longue qui supportent la mémoire immunologique ;
- o Les cellules T effectrices cytotoxiques et impliquées dans l’hypersensibilité retardée.
Les lymphocytes T sont capables de produire des interleukines qui vont augmenter la réponse proliférative des lymphocytes B et T.
AVEC L’AGE, LE NOMBRE DE LYMPHOCYTES T DIMINUE
On note une diminution modérée des lymphocytes T totaux avec une baisse plus importante de la sous-population CD 8 par rapport aux CD 4.
Il semble également exister des lymphocytes T circulants moins matures.
Cette légère lymphopénie et cette immaturité auraient peu de répercussion chez le sujet âgé sain.
Ces anomalies peuvent par contre s’amplifier à l’occasion d’une pathologie associée comme un épisode infectieux et conduire à une importante lymphopénie.
LES FONCTIONS DES LYMPHOCYTES T SONT DIMINUEES DANS LEUR ENSEMBLE
Influence de la sénescence sur les lymphocytes T
- Lymphopénie modérée
- Déficit de maturation
- Diminution de l’ensemble des fonctions :
- o Régulation : T suppresseurs –
- o T auxiliaires –
- o Rejet cytotoxiques –
- o Sécrétion des lymphokines –
- Capacités prolifératives. Elles commencent à décroître progressivement chez l’adulte jeune et deviennent fortement diminuées chez le sujet âgé.
- Capacité de synthèse des lymphokines. Elle baisse mais cela ne semble pas atteindre toutes les interleukines.
Fonctions auxiliaires et suppressives. Elles diminuent.
Réactions d’hypersensibilité retardée. Elles sont perturbées. Cependant, il semble que ce sont plus les capacités d’induction d’une nouvelle réponse immunitaire qui sont atteintes que la réponse des cellules T mémoires car celles-ci pourraient répondre à un test cutané de rappel plusieurs années plus tard.
Au total, il existe chez le sujet âgé sain un déficit modéré de l’immunité cellulaire qui peut s’aggraver à l’occasion d’une situation nécessitant un besoin accru (en nombre ou en fonction) de lymphocytes T.
IMMUNITE HUMORALE
Elle est faite de lymphocytes B. Ils sont issus de la moelle osseuse : ils y subissent une maturation puis regagnent les organes lymphoides périphériques. Ils possèdent des capacités prolifératrices et produisent des anticorps lorsqu’ils sont activés. Ils sont responsables de l’immunité humorale.
NOMBRE DE LYMPHOCYTES B
Il est stable avec l’âge.
FONCTIONS DES LYMPHOCYTES B
- Leurs capacités prolifératives sont préservées
- Les capacités de réponse des lymphocytes B aux facteurs T suppresseurs auxiliaires sont conservées.
- Les taux d’immunoglobulines sont modifiés avec :
- o L’augmentation des IgG et des IgA
- o La baisse des IgE
- o L’IgM reste stable.
- Les anticorps spécifiques :
- o Les autoanticorps : leur taux augmente avec l’âge
- o Les anticorps dirigés contre un antigène extérieur.
Leur taux est variable : augmenté pour les anticorps anti CMV, diminué pour les anticorps produits au cours des vaccinations.
Les réponses anticorps spécifiques seraient modifiées avec un spectre moins large, moins adapté par rapport au sujet jeune.
Ces altérations pourraient être la conséquence des stimulations antigéniques répétées au cours de la vie qui entraîneraient la production d’anticorps et d’antianticorps (anti-idiotypes).
Donc il existe un déficit immunitaire lié à l’âge, atteignant surtout l’immunité à médiation cellulaire, mais touchant aussi les réponses anticorps T dépendantes.
Cette immunodéficience reste modérée chez le sujet âgé sain, mais elle peut s’accroître en présence de certains facteurs.
FACTEURS POUVANT INFLUENCER LA REPONSE IMMUNITAIRE
ETAT NUTRITIONNEL
La dénutrition se rencontre chez le sujet âgé. Elle est plus fréquente chez le sujet hospitalisé que chez celui qui vit au domicile.
CARENCES NUTRITIONNELLES
CARENCES PROTEINO-CALORIQUES
- Par insuffisance d’apport protéique dans l’alimentation pour de nombreuses raisons : par tradition (« les personnes âgées n‘ont pas besoin de viande »…) par difficultés dentaires ou motrices, par manque de ressources, par isolement, par dépression alors que la ration protéique d’un sujet âgé devrait être supérieure à celle d’un sujet jeune : 1 g de protides par kilo de poids corporel.
- Par l’existence d’une pathologie infectieuse ou inflammatoire responsable d’une dénutrition endogène (la production de cytokines par les macrophages entraîne une baisse des réserves nutritionnelles de l’organisme par permettre la synthèse en protéines de phases aigues) et exogène (les cytokines sont anorexigènes).
CARENCES EN OLIGO-ELEMENTS
Surtout en fer et en zinc.
Elles peuvent être liées à une alimentation inadaptée, à un syndrome de malabsorption, à des médicaments (les diurétiques ou les laxatifs responsables de fuite rénale ou digestive d’oligo-éléments).
CARENCES VITAMINIQUES
Surtout en folates et vitamines D, B1, B6 et B12 : par alimentation inappropriée, par altération du système digestif, par certains médicaments.
DENUTRITION ET IMMUNITE
Ces carences entraînent un déficit immunitaire proportionnel à l’intensité de la carence et qui s’ajoute au déficit immunitaire lié au vieillissement. Elles atteignent l’immunité à médiation cellulaire mais aussi l’immunité humorale et la fonction des cellules phagocytaires.
Ce sont surtout les dénutritions protéiques, les carences en zinc et en vitamine B6 qui interviennent.
PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET INFECTIEUSES
Elles agissent sur le système immunitaire par l’intermédiaire d’une dénutrition comme nous l’avons vu plus haut.
STRESS
Les sécrétions liées au stress, en particulier les corticoides et les endorphines auraient un effet antagoniste sur la réponse immunitaire et diminueraient ainsi son efficacité.
INSUFFISANCE RENALE, HEPATIQUE ET CARDIAQUE
Elles peuvent accentuer le déficit immunitaire.
POINTS CLES
- 1. Le vieillissement du système immunitaire se traduit par une atteinte de l’ensemble de l’immunité cellulaire (lymphopénie modérée, manque de maturation des lymphocytes T, diminution de leurs fonctions), et de l’immunité humorale T dépendante, la fonction des lymphocytes B étant relativement conservée.
- 2. Cependant, les réponses immunitaires cellulaires et humorales se révèlent peu perturbées chez le sujet âgé sain.
- 3. Le déficit immunitaire s’accroît en présence de dénutrition et de pathologies sur lesquelles il est possible d’agir.