Cardiologie - Athérosclérose
ATHEROSCLEROSE
I. ARTERE ATHEROSCLEREUSE
II. EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE
III. ATHEROGENESE
IV. REGRESSION DE L’ATHEROSCLEROSE, PREVENTION DES COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRS
V. CONSEQUENCES
Athérome : épidémiologie et physiopathologie. Le malade poly-athéromateux.
Facteurs de risque cardio-vasculaires et prévention.
L’athérosclérose est définie depuis 1957 par l’Organisation mondiale de la Santé comme une « association variable de remaniements de l’intima des artères consistant en une accumulation focale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calciques. » Plus simplement il s’agit d’une affection multifactorielle envahissant l’intima et la partie voisine de la media des artères de gros et moyen calibre, combinant deux types de lésions, l’athérome et la sclérose, rétrécissant progressivement la lumière du vaisseau et pouvant se compliquer de thrombose, provoquant l’ischémie ou la nécrose des tissus d’aval. Le terme « athérothrombose » est volontiers utilisé actuellement, pour rendre compte de l’importance de la principale modalité évolutive de l’affection.
I. ARTERE ATHEROSCLEREUSE
Il est classique de distinguer les lésions débutantes, les lésions caractéristiques et les lésions évoluées.
Elles comprennent :
- Les stries lipidiques, traînées jaunâtres légèrement surélevées, siégeant surtout au niveau des bifurcations des grosses ou moyennes artères, constituées de dépôts lipidiques d’origine sanguine : cellules accumulant des vacuoles, les cellules spumeuses. Elles seraient susceptibles de régresser ;
- La plaque gélatiniforme, ou plaque myxoide, pauvre en lipides et riche en fibrine et mucopolysaccharides acides (chondroitine et héparane sulfate).
C’est une lésion fibro-lipidique qui se présente macroscopiquement (fig. 1.1.) comme un nodule jaune grisâtre surélevant l’endothélium, de consistance ferme, contenant à la coupe un matériel grumeleux, la bouillie athéromateuse, enkysté dans une coque fibreuse. Les plaques peuvent confluer de manière plus ou moins importante. Histologiquement elles sont caractérisées par la présence de lipides extra cellulaires et d’une importante fibrose péricellulaire. Progressivement vont se développer des cavités remplies de nécrose lipidique cohabitant avec des cristaux de cholestérol.
1. CALCIFICATIONS
Fréquentes, elles apparaissent souvent précocement. La coque scléreuse se calcifie et s’enfonce dans la media, en détruisant la lame limitante élastique interne. Les dépôts calciques peuvent s’étendre au sein des lésions formant de véritables écailles pierreuses.
2. STENOSES
La sténose est le rétrécissement de la lumière artérielle secondaire à la plaque d’athérome faisant saillie à l’intérieur de celle-ci. L’ischémie ne survient qu’à partir d’un rétrécissement du diamètre de l’artère atteignant au moins 50 %. Il s’agit d’un phénomène lent s’étalant sur plusieurs années, en l’absence de complications telles qu’hémorragies ou fissuration de la plaque athéromateuse.
3. FISSURATION ET ULCERATION
Véritable rupture du revêtement endothélial mettant en contact les éléments sanguins avec le sous-endothélium, c’est un facteur important de formation de thrombus. Le rôle mécanique des contractions cardiaques et des modifications du tonus pariétal (stress, à-coups hypertensifs, tabac, etc…) et la forte teneur en cholestérol fragilisant la plaque sont les facteurs déterminants de la fissuration.
4. THROMBOSE
Elle est responsable des manifestations les plus graves de la maladie. Le stade initial consiste en la formation d’un thrombus plaquettaire en regard d’une simple lésion endothéliale ou de la fissuration d’une plaque d’athérome. L’altération préalable de l’endothélium est nécessaire à l’adhésion plaquettaire aux fibres collagènes du sous-endothélium. L’adhérence des plaquettes à la paroi provoque la sécrétion de substances hyperagrégeantes, favorisant la stabilité du thrombus qui de fibrino-plaquettaire devient fibrino-cruorique. Les processus fibrinolytiques physiologiques peuvent même en cas d’obstruction complète entraîner la lyse du caillot, phénomène souvent transitoire jusqu’au moment où il devient irréversible, entraînant la nécrose des tissus situés en aval. Le développement d’une circulation collatérale de suppléance peut compenser l’occlusion du vaisseau principal, rendant l’aggravation inapparente.
Fig. 1.1. Xanthomes des tendons extenseurs des doigts (en haut), du tendon d’Achille (au centre). Xanthomes cutanés de la face dorsale des mains et des poignets (en bas).
Ces dépôts cutanéo-tendineux de cholestérol sont le témoin d’une hypercholestérolémie familiale xanthomateuse homozygote, responsable du développement accéléré d’une athérosclérose juvénile.
5. EMBOLIES
Elles peuvent être de natures diverses : plaquettaires, fibrino-cruoriques, calcaires, ou de cristaux de cholestérol.
6. ANEVRISMES
Ils sont liés à l’altération des tuniques externes de l’artère, peuvent siéger sur la plupart des grosses et moyennes artères, mais intéressent essentiellement l’aorte thoracique et abdominale.
II. EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE
De nombreuses études épidémiologiques ont permis de mettre en évidence la relation entre la fréquence des maladies cardio-vasculaires ischémiques et certains paramètres socio-économiques, alimentaires, biologiques, rhéologiques. En France l’athérosclérose est la principale cause de mortalité. Ainsi ont pu être identifiés par des enquêtes prospectives un certain nombre de « facteurs de risque » trouvés à un niveau élevé chez des sujets qui deviendront ultérieurement malades. L’incidence est quantitative, croissant avec le niveau de ces paramètres, aucune valeur seuil ne pouvant être définie. En outre, des études de prévention ont montré qu’en diminuant le niveau de certains facteurs, on réduisait de manière significative l’incidence des complications ischémiques de l’athérosclérose. Quatre facteurs de risque modifiables dominent : l’hypercholestérolémie, le diabète, l’hypertension artérielle (HTA) et le tabagisme.
La relation entre le taux de cholestérol et l’incidence des cardiopathies ischémiques est clairement démontrée. Cette incidence est faible dans les pays où la cholestérolémie est basse (la Chine par exemple). La cholestérolémie présente une distribution continue dans la population, si bien qu’il n’est pas possible de séparer les valeurs normales des valeurs à risque. La courbe reliant le taux de cholestérol et le risque cardiovasculaire est exponentielle. Les études de prévention ont montré la nette réduction des incidences de coronaropathies, tant en prévention primaire que secondaire par une réduction significative de la cholestérolémie. Cependant la baisse de mortalité est plus nette en prévention secondaire. D’une manière générale, plus le niveau de départ de la cholestérolémie est élevé, plus le bénéfice à attendre de son abaissement est grand. Le cholestérol sanguin comporte plusieurs fractions de rôle bien différent : est particulièrement athérogène le LDL-cholestérol (LDL : low density lipoprotein) corrélé positivement aux maladies ischémiques, alors que le HDL cholestérol (HDL : high density lipoprotein) est inversement corrélé à ces maladies et semble jouer un rôle protecteur. Les différents types d’hypercholestérolémie sont athérogènes mais une mention toute particulière doit être décernée aux hyperlipidémies de type IIa ou IIb avec taux élevé de LDL-cholestérol. Une forme particulière représentée par l’hypercholestérolémie familiale xanthomateuse est redoutable surtout dans sa forme homozygote heureusement exceptionnelle (fig. 1.1.). On y observe alors des cas dramatiques d’infarctus du sujet jeune, les complications ischémiques sévères pouvant survenir avant la vingtième année. Le rôle des triglycérides est plus controversé.
Elle semble davantage jouer le rôle de marqueur de risque que de facteur athérogène, sauf peut-être chez les diabétiques (hyperlipidémies de type IV), ou lors d’hyperlipidémies familiales combinées de type IIb associant hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, et proportion importante de LDL petites et denses très athérogènes, où le risque d’athérosclérose paraît élevé.
Dans l’étude de Framingham, l’incidence des maladies cardiovasculaires est deux fois plus élevée chez l’homme et trois fois plus chez la femme en présence de diabète, par comparaison avec les non-diabétiques. Les accidents ischémiques surviennent plus fréquemment chez les diabétiques non insulino-dépendants, de type II, que chez les diabétiques de type I. Chez ces derniers, il existe une relation significative entre risque de mortalité par cardiopathie ischémique et la présence de microalbuminurie. Quel que soit le type de diabète, le risque ne paraît pas corrélé à l’ancienneté de l’hyperglycémie du fait, semble-t-il, de l’importance de la phase de latence, tout autant délétère. En revanche, la réduction de la glycémie des diabétiques, quel que soit le traitement, ne réduit pas la mortalité cardiovasculaire. Le diabète est volontiers associé à l’HTA, à l’excès pondéral et aux hyperlipidémies de type IV comportant une hypertriglycéridémie, considérée ici comme un facteur de risque indépendant. Dans les diabètes de type II, le rôle de l’hyper insulinisme et de l’insulinorésistance, souvent rencontrée chez les obèses, doit être souligné. Le syndrome métabolique associe ces différents facteurs avec un risque particulièrement élevé de complications cardiovasculaires.
La responsabilité des graisses alimentaires a été démontrée dans diverses études épidémiologiques mettant en évidence une relation entre entre mortalité d’origine cardiovasculaire et apport alimentaire en graisses saturées. Dans l’étude des « sept pays », il a été montré que le rapport acides gras mono-insaturés / acides gras saturés représente le meilleur prédicteur de mortalité « toutes causes » et par cardiopathies ischémiques. Il existe également une corrélation négative entre la consommation en acides gras mono-insaturés et la mortalité d’origine cardio-vasculaire. Quelques études montrant la diminution du taux de cholestérol sanguin par un régime approprié ont également révélé qu’avec ce régime on observait une réduction significative de la mortalité d’origine cardiovasculaire en prévention primaire. La régression des lésions d’athérosclérose coronarienne, évaluées par coronarographie, est l’un des buts recherchés, mais les résultats sont jusqu’à présents médiocres et controversés. La consommation de poisson et de graisses non saturées (huile d’olive), de fruits et de légumes, entrant dans la composition du régime méditerranéen, est bénéfique. Ce fait est aujourd’hui démontré, en particulier pour ce qui concerne les poissons gras, riches en acides gras non saturés de type oméga 3 (acide éicosapentaénoique), tant en prévention primaire que secondaire. Il est reconnu que les Esquimaux du Groenland ont moins de maladies ischémiques que les Occidentaux. En outre, l’apport en acide linoléique, acide gras essentiel, joue un rôle important, associé à une réduction de l’apport en acides gras saturés en entraînant une baisse de la cholestérolémie. Le rôle des glucides est également démontré, avec une relation inverse entre consommation de glucides complexes (amidon) et cardiopathies ischémiques. La consommation d’alcool jouerait également un rôle protecteur indépendant (le French Paradox), contrebalancé par l’effet toxique de l’alcool sur le myocarde. L’effet bénéfique ne peut par conséquent s’exercer qu’à la condition d’une consommation modérée. En revanche, le rôle du café n’est pas démontré, de même que celui de la vitamine E ou du calcium.
Le rôle de l’HTA a été mis en évidence par de nombreuses études épidémiologiques. Le risque cardiovasculaire double pour chaque augmentation de 20 mmHg pour la systolique et de 10 mmHg pour la diastolique. Le rôle de l’HTA n’est cependant pas univoque. Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) hémorragiques secondaires aux HTA sévères doivent être différenciés des complications ischémiques, dans les études épidémiologiques, de même que l’insuffisance cardiaque (IC) et l’insuffisance rénale. Il n’en demeure pas moins que l’HTA moyenne à modérée représente un facteur de risque réel de cardiopathies ischémiques et d’AVC d’origine ischémique et doit être traitée à part entière. En revanche, les études de régression qui ont montré un effet spectaculaire du traitement de l’HTA sur les accidents hémorragiques cérébraux, ont, jusqu’à ces dernières années, rencontré beaucoup plus de difficultés à démontrer l’effet favorable des traitements anti-hypertenseurs sur l’incidence des maladies ischémiques, en prévention primaire comme en prévention secondaire. La pression pulsée, ou pression différentielle entre pression systolique et diastolique, est directement corrélée au risque cardio-vasculaire, témoignant de la rigidité et de la perte de compliance des gros vaisseaux.
Le tabac intervient surtout comme facteur de risque des artériopathies périphériques, mais aussi des cardiopathies ischémiques et de l’athérosclérose aortique. Les mécanises d’action sont multiples mais il semble bien que le tabac et ses constituants, nicotine et autres alcaloides, oxyde de carbone, interviennent ici à plusieurs niveaux, et les conséquences fâcheuses du tabagisme sont plus en rapport avec la thrombose et le spasme artériel qu’avec l’athérosclérose. D’ailleurs, il n’y a pas de relation significative entre la quantité de tabac fumée et le degré d’athérosclérose. La relation existe surtout avec les accidents coronariens aigus, mais n’apparaît pas avec l’angine de poitrine. La relation épidémiologique est telle que le risque relatif d’accident cardio-vasculaire est multiplié par 5 chez les fumeurs de plus de 20 cigarettes par jour (inhalant le plus souvent la fumée de tabac). Des études de prévention primaire et secondaire ont confirmé le rôle préventif de l’absence ou de la cessation des habitudes tabagiques.
L’augmentation de la masse grasse mesurée par divers paramètres (poids, indice de masse corporelle) est corrélée avec l’incidence des maladies ischémiques. En particulier, l’obésité de type androide, mesurée par le rapport circonférence de la ceinture abdominale / circonférence des hanches, paraît être un facteur de risque indépendant s’accompagnant d’hyperinsulinémie et d’insulinorésistance.
La sédentarité joue un rôle néfaste, en association probable avec une moins bonne hygiène de vie. A l’inverse, il a été démontré qu’un exercice physique modéré mais régulier et prolongé diminuait le risque cardiovasculaire.
Le stress est difficilement mesurable. Toutefois, les sujets de type A (hyperactifs, ambitieux, colériques) semblent présenter une prédisposition aux lésions coronariennes et aux accidents cardio-vasculaires ischémiques. Des différences dans l’incidence de l’infarctus, d’ordre socio-économique, existent, dont certaines sont peut-être indirectement liées au stress.
La fréquence beaucoup plus faible de l’athérosclérose et de ses complications chez la femme, aux âges moyens de la vie, est particulièrement nette, avec un ratio de 1 sur 5 par rapport à l’homme quel que soit le pays considéré. En revanche, cette différence s’atténue et disparaît même après la ménopause, confirmant l’effet hormonal protecteur chez la femme en période d’activité génitale. Cet effet ne doit pas être confondu avec l’effet thrombogène des hormones stéroidiennes de synthèse. Par ailleurs, l’âge, indépendamment de toute autre interaction avec d’autres facteurs, dont il permet l’accumulation, s’accompagne d’un accroissement du risque cardiovasculaire lié au vieillissement et à la rigidité pariétale.
Il est notoire que l’athérosclérose et ses complications touchent essentiellement les populations à fort développement socio-économique. Les pays industrialisés qui ont fait un réel effort de prévention auprès de la population par une éducation concernant le mode de vie et habitudes alimentaires ont vu l’incidence des cardiopathies ischémiques régresser de façon spectaculaire : réduction de 40 à 50 % de la mortalité coronarienne aux Etats-Unis depuis 1970, par exemple. En revanche des populations jusqu’alors indemnes ou peu touchées ont vu croître très significativement la fréquence des maladies ischémiques, lorsqu’elles étaient transplantées et changeaient leurs habitudes alimentaires (exemple des Japonais émigrés aux Etats-Unis).
La mise en évidence d’une prédisposition familiale à l’athérosclérose et ses complications, en dehors de toute transmission héréditaire de facteurs de risque connus, laisse envisager l’existence de facteurs génétiques, offrant une voie de recherche en plein développement ; sont à l’étude les gènes codant pour les protéines impliquées dans le métabolisme des lipoprotéines : on a mis ainsi en évidence une relation entre le polymorphisme de l’apo E et le taux de cholestérol sanguin, celui de l’apo B et des récepteurs LDL. D’autre part, le gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II, de découverte récente et dont le polymorphisme semble significativement lié à l’infarctus du myocarde (IDM) pourrait devenir un marqueur de risque d’IDM. Des développements importants sont à prévoir dans les années à venir.
1. HYPERHOMOCYSTEINEMIE
Modérée, elle est associée de manière significative aux complications de l’athérosclérose cérébrale et coronaire, indépendamment d’autres facteurs de risque. Elle peut être d’origine génétique ou secondaire à une carence en folates, vitamines B6 ou B12. Il semble que l’élévation prolongée du taux d’homocystéinémie altère les cellules et le conjonctif des parois vasculaires et augmente le risque de thrombose.
2. LIPOPROTEINE A : Lp (a)
C’est une lipoprotéine de structure voisine de celle des LDL comprenant outre l’apoprotéine (a) dont la structure est proche de celle du plasminogène. Elle s’accumule dans les plaques d’athérome et exerce un effet antifibrinolytique qui peut intervenir dans la progression de l’athrosclérose coronaire et s’observe également à la phase aigue de l’IDM.
3. FIBRINOGENE
C’est un important constituant de la plaque athéromateuse, servant de surcroît de médiateur à l’agrégation plaquettaire. La concentration de plasminogène plasmatique augmente avec l’âge, le tabagisme, et chez la femme après la ménopause. Elle est corrélée au risque cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque classiques.
4. HYPOTHESE INFECTIEUSE
Elle est à l’étude. Partant de certaines analogies entre athérosclérose et inflammation chronique, on a suspecté le rôle favorisant des virus (cytomégalovirus) et des bactéries (Hélicobacter pylori et Chlamydia pneumoniae). Ainsi, chez des patients traités par antibiothérapie pour des taux élevés d’anticorps anti-Chlamydia P. et comparés à une série témoin, traitée par placebo, il a été observé une réduction importante des événements cardiovasculaires. Ces faits demandent confirmation.
5. C-REACTIVE PROTEINE : CRP
Marqueur de l’inflammation, un taux élevé de CRP multiplie par deux ou plus le risque d’événements cardiovasculaires. Il semble que la CRP soit plus un marqueur qu’un facteur de risque d’athérosclérose, renforçant la théorie infectieuse, bien que des liens aient pu être prouvés avec la stimulation endothéliale, le développement et la stabilisation de la plaque d’athérome ou la coagulation, par l’intermédiaire du LDL et l’interaction avec les macrophages.
Un certain nombre de facteurs de risque paraissent donc associés de manière indépendante à la maladie. Mais l’athérosclérose est une maladie multifactorielle. La gravité et la vitesse de développement de l’athérosclérose sont directement corrélées avec le nombre des facteurs incriminés. L’association de plusieurs facteurs, même à des taux peu élevés, aggrave considérablement le risque. Une prédiction du risque a pu être établi à partir de données épidémiologiques et de tables en permettant le calcul. Le risque cardiovasculaire « absolu » est défini par le risque pour un individu de présenter un événement cardiovasculaire dans les 10 ans, en fonction de ses différents facteurs de risque. L’âge, en lui-même, joue un rôle aggravant, en permettant l’accumulation des facteurs de risque. Plusieurs essais de prévention primaire multifactorielle ont été effectués avec des résultats disparates. Les plus démonstratifs portent sur des sujets à haut risque, confirmant l’intérêt d’une prise en charge multifactorielle chez les sujets les plus menacés. De nouvelles tables (tables Score) établissent le risque de mortalité à dix ans, en fonction des principaux facteurs de risque mais aussi, chez les Européens, de leur origine géographique, des différences sensibles ayant été trouvées entre Européens du Nord et Européens du Sud, ces derniers étant moins exposés aux accidents cardiovasculaires.
Mesurée par échographie au niveau de la carotide primitive, l’épaisseur intima-média permet de prédire avec une bonne probabilité le risque de survenue de complications cardio-vasculaires. Lorsqu’elle dépasse 0,7 mm, le risque est de 20 % dans les 10 années à venir.
III. ATHEROGENESE
La pathogénie de l’athérosclérose n’est pas univoque, loin s’en faut. La paroi des artères n’est pas assimilable à un conduit inerte. C’est une zone d’échanges où transitent des molécules de tailles diverses provenant du sang. En outre, la paroi artérielle est capable de synthétiser ou de dégrader des éléments qui se révéleront constitutifs de la plaque athéroscléreuse. Elle « vit » et possède son propre métabolisme. Ainsi deux grandes théories se sont opposées, l’une faisant de l’athérosclérose la conséquence de l’accumulation de cholestérol dans la paroi dont les facultés de filtration se trouvaient débordées à la suite d’un excès de lipoprotéine sanguines, l’autre attribuant la responsabilité de l’athérogenèse à une perturbation du métabolisme de la paroi, ne faisant pas nécessairement intervenir une anomalie du métabolisme lipidique. La vérité est peut-être à mi-chemin mais la compréhension des mécanismes reste encore très imparfaite. Une pathogénie unifiée de cette maladie multifactorielle serait manifestement erronée. Il est probable par conséquent que l’on se trouve en présence de mécanismes initiaux variés aboutissant à une lésion unique. La théorie « pariétale » ou théorie de la « réponse à une lésion » recueille aujourd’hui beaucoup de suffrages.
1. TRAUMATISMES DE LA PAROI
D’ordre mécanique, physique, chimique, pharmacologique, immunologique, ils jouent un rôle important.
2. PROCESSUS CELLULAIRES PARIETAUX A L’ORIGINE DES THEORIES TISSULAIRES DE L’ATHEROSCLEROSE
Le rôle de l’endothélium des gros et moyens vaisseaux est primordial. La paroi endothéliale faite d’une seule assise de cellules est la seule structure vasculaire en contact direct avec le sang. Cette paroi n’est pas qu’une simple barrière de diffusion passive et les cellules qui la composent sont douées de fonctions multiples : transport cellulaire de matériel provenant du sang et destinés aux tissus sous-jacents, propriétés antithrombogéniques et anticoagulantes, phagocytose, activités enzymatiques exercées aux dépens de certaines cellules circulantes, contractilité, activité des récepteurs de surface des lipoprotéines. La sécrétion par l’endothélium vasculaire de substances douées de propriétés antiagrégantes plaquettaires, vasodilatatrices (EDRF : Endothelium Derived Relaxation Factor, prostacycline), joue un rôle prépondérant dans la prévention de la thrombose, alors que le sous-endothélium, riche en collagène, possède des propriétés opposées. L’altération de l’endothélium vasculaire pourrait par conséquent être l’un des éléments initiant les processus de l’athérogenèse à son début. La migration des cellules musculaires lisses de la media artérielle vers l’intima, faisant intervenir entre autres un facteur de croissance, le PDGF (Platelet Derived Growth Factor), est considérée généralement comme l’un des facteurs principaux du développement de l’athérosclérose.
En outre, la prolifération des cellules intimales et leur transformation en cellules xanthomateuses serait le fait de macrophages, issus des monocytes sanguins, et ayant une affinité toute particulière pour les lipoprotéines, en particulier les LDL oxydées, jouant en quelque sorte le rôle « d’éboueur ».
Ces lipoprotéines seraient donc captées après leur passage à travers l’endothélium et incorporées pour former les cellules spumeuses. Il est clairement démontré que seules les LDL oxydées sont captées par les macrophages pour former les cellules spumeuses .La vitamine E jouerait ici un rôle protecteur contre l’oxydation des lipoprotéines (« le stress oxydatif ») et le développement de l’athérosclérose.
3. AGRESSIONS IMMUNOLOGIQUES
De mécanisme mal élucidé, elles sont probablement en rapport avec la filtration d’immuns complexes à travers la paroi artérielle : dans certains cas, des anticorps anti-artère ou anti-élastine, et des hyperlipidémies auto-immunes ont été mis en évidence. Expérimentalement, on a reproduit des lésions artérielles par immunisation, lésions non spécifiques mais qui pourraient représenter également l’un des stades initiaux de la maladie artérielle.
4. ALTERATIONS PRIMITIVES DU TISSU CONJONCTIF ET DES INTERACTIONS MACROMOLECULES CONJONCTIVES / LIPIDES
L’élastine, constituant de la matrice interstitielle conjonctive de la paroi, sécrétée par les cellules musculaires lisses, verrait sa structure se modifier avec l’âge, favorisant la formation de complexes avec les lipides, esters du cholestérol et acides gras. Il en serait de même pour le collagène. Les protéoglycanes, dont l’accumulation a été mise en évidence dans les zones de régénération endothéliale, et les glycoprotéines (GP) de structure joueraient également un rôle initiateur en favorisant l’accumulation de LDL dans la paroi vasculaire.
5. PHENOMENES DE THROMBOSE ET DE FIBRINOLYSE
La théorie actuelle de la « réponse à l’agression », attribuant un rôle initiateur d’altérations diverses de l’endothélium, reprend l’hypothèse émise depuis plus d’un demi-siècle par Duguid en la modernisant : la formation de microthrombi pariétaux favorisant la sécrétion de facteurs de croissance et de cytokines entraînerait le chimiotactisme des cellules musculaires lisses, contribuant au développement des lésions athéroscléreuses.
Ils se recoupent avec les mécanismes initiateurs mais sont également liés aux facteurs non pariétaux, sanguins et environnementaux, tels les grands facteurs de risque classiques, hypercholestérolémie, diabète, HTA, tabac.
On distingue les plaques « stables », riches en contenu fibreux, et les plaques « instables », riches en contenu lipidique. La production importante de matrice extracellulaire favorise la stabilité de la plaque athéromateuse.
La fragilité de la plaque athéromateuse est en grande partie liée aux métalloprotéases qui sont synthétisées par les macrophages à la périphérie de la plaque, et qui dégradent la matrice extracellulaire. L’instabilité de la plaque qui en résulte est une cause de rupture responsable de l’initiation des phénomènes déclenchant la thrombose intravasculaire. La fissuration d’une plaque d’athérome survient habituellement à l’endroit le plus vulnérable, au niveau de la zone d’épaulement, mettant en contact les éléments de la plaque athéromateuse et les plaquettes sanguines. La surface des plaquettes contient des récepteurs glycoprotéiniques qui interviennent dans le processus d’adhésion. Le complexe GPIIb-IIIa, après activation plaquettaire, se lie au fibrinogène, processus initiant l’agrégation des plaquettes. La désendothélialisation entraîne l’interaction entre les structure matricielles du sous-endothélium (collagène, facteur von Willebrand, fibronectine) et les récepteurs d’agonistes physiologiques présents à la surface des plaquettes (ADP : acide adénosine diphosphorique, thrombine, collagène, thromboxane A2). Simultanément, le contact entre le facteur tissulaire présent dans la plaque et le sang circulant va permettre par association avec le facteur VIIa l’activation de la cascade enzymatique qui conduit à la formation de thrombine et le dépôt de fibrine. Le thrombus, instable dans un premier temps, pourra être contrôlé par les mécanismes de thrombolyse physiologique inversant provisoirement le processus de thrombose. Le débordement de ces mécanismes aboutira à la constitution d’un thrombus fibrino-cruorique occlusif.
IV. REGRESSION DE L’ATHEROSCLEROSE, PREVENTION DES COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES
Des données expérimentales ont apporté la preuve que l’athérosclérose peut régresser chez l’animal lorsque l’un ou plusieurs des facteurs de risque majeurs sont traités efficacement, sous réserve d’une prise en charge précoce susceptible d’agir sur des lésions pariétales débutantes. Il a été démontré que le traitement des hyperlipidémies permettait, parallèlement à la baisse de cholestérolémie, de faire régresser les lésions angiographiques. Il s’agit cependant de régressions limitées et modestes, aux conséquences cliniques discutables. Par ailleurs, la seule mesure de la lumière artérielle par méthode angiographique ne permet pas de différencier athérome et thrombose, ce dernier paramètre risquant de fausser l’interprétation des phénomènes évolutifs. Des études épidémiologiques récentes ont toutefois confirmé qu’en prévention primaire ou secondaire, le traitement des hypercholestérolémies à l’aide d’inhibiteurs de l’HMGCoA (hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A) réductase diminuait de manière significative le risque de mortalité d’origine coronarienne.
V. CONSEQUENCES
La lésion d’athérosclérose est caractérisée par son évolution lente, sur plusieurs décennies, l’évolution clinique n’apparaissant par conséquent que tardivement dans l’existence (en moyenne 45 ans chez l’homme, 55 ans chez la femme). Toutefois, des épisodes évolutifs précoces, sans rapport avec le degré de rétrécissement athéromateux de l’artère, sont susceptibles de survenir plus tôt.
L’atteinte la plus fréquente est celle des artères coronaires. Les décès par coronaropathies occupent la première place des causes de mortalité dans les pays industrialisés. En France, pays qui semble relativement protégé par rapport aux pays anglo-saxons ou d’influence anglo-saxonne, le nombre d’IDM annuel dépasse 100 000 / an et celui des décès par IDM est évalué à 60 000 / an.
La deuxième localisation est représentée par les accidents ischémiques cérébraux. Contrairement aux IDM dont la fréquence, en France semble en légère régression, le nombre des accidents ischémiques cérébraux par athérosclérose aurait augmenté au cours de ces dernières années.
La troisième localisation par ordre de fréquence est représentée par les artériopathies oblitérantes des membres inférieurs (AOMI).
L’atteinte des autres artères quoique fréquente ne donne lieu qu’inconstamment à des manifestations cliniques, qu’il s’agisse de l’aorte, des artères digestives, rénales ou des artères des membres supérieurs.
Ces diverses localisations sont fréquemment associées, et ce, d’autant plus que les facteurs de risque sont nombreux, sachant en outre que le risque de localisations multiples augmente avec l’âge. Ainsi, dans l’étude de Framingham, un malade sur deux porteurs d’AOMI est atteint d’athérosclérose coronarienne, sur un suivi de seize ans. C’est dire la nécessité d’un bilan cardiovasculaire complet recherchant d’autres localisation artérielles chez tout sujet pris en charge pour une artériopathie quelle que soit la localisation initiale. Cependant, on observe une certaine prédilection pour des associations à l’évidence non fortuites, telles qu’hyperlipidémies et athérosclérose coronarienne, tabagisme et AOMI, HTA et AVC ; dans cette dernière localisation, toutefois, il faut faire la part de ce qui revient à l’accident ischémique par thrombose athéroscléreuse in situ et pathologie embolique d’origine cardiaque ou à l’accident hémorragique par HTA ou malformation vasculaire, distinction parfois difficile.
Les conséquences cliniques de l’athérosclérose sont conditionnées par l’insuffisance d’apport d’oxygène aux tissus périphériques.
1. ISCHEMIE TRANSITOIRE
Elle peut être déclenchée par l’effort : la douleur d’origine ischémique, survenant à l’effort, témoigne d’une sténose serrée de l’artère en cause. Elle est l’apanage des localisations coronariennes et des artères des membres.
L’ischémie mésentérique et ses douleurs abdominales provoquées par la digestion évoquent également un déséquilibre entre l’offre et la demande d’oxygène.
2. ACCIDENTS NEUROLOGIQUES DEFICITAIRES TRANSITOIRES
Les accidents ischémiques transitoires neurologiques sont surtout liés à des migrations emboliques de départ carotidien.
3. INSUFFISANCE CIRCULATOIRE VERTEBROBASILAIRE
Les signes (vertiges, instabilité à la marche, diplopie) sont souvent déclenchés par des mouvements brusques de la tête. L’hémodétournement vertébro-sous-clavier est en rapport avec une sténose athéromateuse d’une artère sous-clavière et provoque des manifestations neurologiques transitoires liées aux contractions musculaires du membre supérieur homolatéral.
4. DOULEURS DE REPOS
Elles témoignent souvent de lésions plus évoluées, parfois en rapport avec une ischémie permanente. Les douleurs spontanées d’origine coronarienne traduisent souvent une diminution de l’apport d’oxygène au myocarde, alors que les besoins peuvent rester inchangés. Aux membres inférieurs, les douleurs permanentes définissent le stade III précédant la gangrène.
5. DOULEURS SPONTANEES ET PROLONGEES
Lorsqu’elles concernent les artères coronaires, elles annoncent un syndrome coronaire aigu avec état préthrombotique ou de thrombose instable, en rapport avec la fissuration d’une plaque d’athérosclérose, stade prémonitoire non obligé des douleurs ischémiques aigues compliquées de nécrose myocardique.
6. NECROSE TISSULAIRE
C’est le stade ultime, qu’il s’agisse d’IDM, de gangrène des membres, d’infarctus mésentérique ou de ramollissement cérébral. La constitution d’un thrombus totalement occlusif en est la cause, qu’il s’agisse d’une thrombose in situ, ou de migration à distance de matériel fibrino-cruorique.
7. AUTRES MANIFESTATIONS EVOLUTIVES
A. INSUFFISANCE TISSULAIRE ISCHEMIQUE
En particulier au niveau du myocarde, elle possède plusieurs aspects cliniques en dehors de la douleur.
ISCHEMIE SILENCIEUSE
Chez le coronarien, les deux tiers des manifestations ischémiques n’ont qu’une traduction électrocardiographique, qu’il y ait ou non élévation du seuil douloureux, la douleur angineuse se situant à l’extrémité de la chaîne, précédée des phénomènes biochimiques, hémodynamiques et électriques qui caractérisent l’ischémie. L’ischémie « muette » est particulièrement fréquente chez le diabétique.
INSUFISANCE CARDIAQUE ISCHEMIQUE
C’est la conséquence de l’hypoperfusion chronique du myocarde, même en dehors de toute nécrose myocardique. La « sidération » ou l’ « hibernation » myocardique traduisent par ailleurs deux stades différents d’une dysfonction ventriculaire ischémique réversible, généralement après IDM.
B. EMBOLIE FIBRINO-CRUORIQUE
Détachée d’une plaque d’athérome et migrant vers l’aval, elle est responsable d’ischémie transitoire ou de nécrose tissulaire.
L’embolie de cholestérol, responsable d’ischémie aigue ou subaigue, viscérale ou des membres inférieurs, est la conséquence de la fragmentation de matériel athéromateux d’origine aortique, véritable pluie de cristaux de cholestérol. C’est une complication rare de l’athérosclérose généralement déclenchée par une « agression » sur l’aorte thoracique ou abdominale (cathétérisme par exemple) et favorisée par les traitements anti-coagulants ou thrombolytiques.
C. ANEVRISMES
Dilatations artérielles résultant de la raréfaction des fibres élastiques de la média, les anévrismes athéromateux peuvent intéresser n’importe quelle artère de gros ou moyen calibre, mais c’est l’aorte sous-rénale qui est le plus souvent concernée avec le risque de rupture ou d’embolie périphérique.
La prévention primaire et/ou secondaire de l’athérosclérose par le traitement des facteurs de risque a été pleinement démontrée par de nombreuses études épidémiologiques. En prévention primaire, les recommandations de la Société européenne d’athérosclérose préconisent un abaissement drastique de la cholestérolémie et du taux de cholestérol-LDL (tableau 1.1.).
Tableau 1.1. Recommandation de la Société européenne d’athérosclérose.
Taux idéal Risque léger (*) Risque élevé (**)
Cholestérol < 190 mg/dL < 175 mg/dL
Cholestérol-LDL < 115 mg/dL < 100 mg/dL
(*) Risque de décès dans les dix ans < 5 %.
(**) Risque de décès dans les dix ans > 5 %.
Les objectifs concernant le taux de cholestérol HDL sont moins clairement définis. On considère toutefois que des taux < 0,40 g/L chez l’homme et < 0,46 g/L chez la femme sont pathologiques.
L’hypertriglycéridémie devra être abaissée au-dessous de 150 mg/dL.
Les autres facteurs de risque requièrent un traitement approprié :
- S’astreindre à un régime hypocalorique pauvre en graisses saturées, de préférence de type « méditerranéen » ;
- Traiter l’HTA par l’hygiène de vie, la réduction pondérale et les moyens médicamenteux : PAS (pression artérielle systolique) < 140 mmHg, PAD (pression artérielle diastolique) < 85-90 mmHg ;
- Equilibrer le diabète par un régime de restriction en hydrates de carbone, éventuellement hypocalorique et par les moyens médicamenteux appropriés ;
- Limiter les facteurs de risque thrombogène par les antiagrégants plaquettaires (AAG) ;
- Supprimer la consommation de tabac ;
- Réduire la surcharge pondérale par un régime hypocalorique ;
- S’adonner à un exercice physique régulier si possible quotidien (marche, jogging, bicyclette, natation).
POINTS CLES
- Les coronaropathies d’origine athéroscléreuse représentent dans les pays industrialisés la 2ème cause de mortalité après le cancer.
- L’athérosclérose intéresse les artères systémiques de gros et moyen calibre.
- L’athérosclérose est une maladie multifactorielle.
- Les facteurs de risque en s’additionnant les uns aux autres multiplient le risque de voir se développer la lésion d’athérosclérose.
- L’athérogenèse fait intervenir de multiples processus où les perturbations du métabolisme de la paroi artérielle, en particulier de l’endothélium, pourraient jouer le rôle initiateur, étroitement intriqués avec le métabolisme lipidique, les facteurs hémostatiques et de coagulation, entre autres.
- L’athérosclérose est asymptomatique pendant de nombreuses années, tant que le rétrécissement de l’artère n’a pas atteint une valeur critique.
- La thrombose occlusive déclenchée le plus souvent par la rupture d’une plaque instable entraîne l’ischémie des tissus situés en aval de l’artère intéressée.
- Les mesures de prévention, comportant le traitement préventif et curatif des facteurs de risque les plus importants, ont apporté la preuve de leur efficacité sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.