Cancérologie 3
| Partie I - Cancérologie générale Chapitre 2 - Prévention, dépistage, cancers professionnels |
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| 2.2.1 - Exposition professionnelle |
Auteurs : J.Y. Follezou, F. Baillet
2.1 Définitions
D'une façon générale la prévention des cancers regroupe l'ensemble des mesures qui permettent de prévenir l'apparition d'une tumeur maligne ou le développement d'une tumeur localisée asymptomatique.
On distingue ainsi trois types de prévention :
- La prévention primaire, qui a pour objectif l'éradication des causes des cancers ;
- La prévention secondaire, dont l'enjeu est le dépistage et le traitement des états précancéreux ;
- La prévention tertiaire, qui a pour but le dépistage et le traitement du cancer à un stade localisé et asymptomatique.
La prévention secondaire et la prévention tertiaire, qui relèvent de pratiques très similaires sont logiquement regroupées sous le qualificatif de dépistage.
2.2 La prévention primaire
Elle consiste à soustraire l'individu aux facteurs cancérigènes identifiés. Ceux-ci sont principalement de trois types : des substances chimiques, les radiations ionisantes et certains virus.
Le tableau 1 présente des facteurs dont la carcinogénécié pour l'Homme a été établie.
Les stratégies de prévention dépendent en premier lieu du type d'exposition qui peut être professionnel, médical ou général (environnement et comportement)
| Tableau 1 Facteurs dont la cancérogénicité pour l'Homme est établie (donné à titre indicatif) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Tableau 2 Liste des cancers professionnels reconnus en France et agent(s) ou source(s) d'exposition (donné à titre indicatif) (D'après Abadia, 1990 et Hill, 1994) | |||||||||||||||||||||||||
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Le tableau 2 donne la liste des cancers professionnels reconnus en France et les agents ou sources d'exposition identifiés.
La prévention de ces cancers consiste à soustraire les individus exposés au contact des agents connus.
Elle est d'ordre réglementaire, c'est à dire qu'elle est fixée par la loi et les décrets qui en découlent.
Elle doit être doublée d'une surveillance médicale régulière, à visée de dépistage, les mesures d'éradication causale les plus strictes et les mieux appliquées n'étant jamais infaillibles.
Certains traitements médicaux sont cancérigènes (voir tableau 1). Pour l'essentiel il s'agit des radiations ionisantes, des oestrogènes, des agents anticancéreux et de certains immunosuppresseurs et de la phénacétine.
Ces traitements ne doivent évidemment être mis en oeuvre que lorsque le bénéfice attendu est largement supérieur aux risques encourus.
Elle comprend des facteurs de l'environnement et des facteurs comportementaux.
Les facteurs de l'environnement sont essentiellement regroupés sous le terme de pollutions. Celles-ci peuvent être industrielles, individuelles (automobile) ou alimentaires (ingrédients cancérigènes). Les mesures préventives sont également d'ordre réglementaire.
Les facteurs comportementaux concernent des attitudes, conscientes ou non, d'exposition à des risques cancérigènes. A l'échelle mondiale, il s'agit avant tout de la consommation de tabac et d'alcool.
Il s'agit également de pratiques sexuelles, via certaines maladies sexuellement transmissibles qui constituent un facteur de risque (hépatites B et C, VIH, HTLV, Herpès virus, Papilloma virus).
Des facteurs nutritionnels peuvent favoriser l'apparition de certains cancers. Des enquêtes épidémiologiques ont permis de mettre en évidence des facteurs alimentaires qui semblent prédisposer à la cancérisation.
Ainsi, une alimentation riche en graisses saturées augmenterait le risque de cancer colo-rectal. La consommation de fibres pourrait diminuer le risque de ce cancer. L'ingestion régulière de fruits et de légumes riches en bêta-carotène est associée à un risque réduit de cancer. L'obésité est liée à un risque accru.
Enfin, l'hyper exposition solaire constitue un facteur étiologique majeur du mélanome malin.
La prévention en matière de risque comportemental s'appuie fondamentalement sur l'information concernant ces risques.
Pour certains facteurs des mesures spécifiques peuvent accompagner ou renforcer l'effort éducatif : traitement médical de l'obésité, vaccination contre l'hépatite B, utilisation des préservatifs.
Depuis quelques années des essais de chimioprévention ont été entrepris, le plus souvent ciblés sur des populations présentant un risque particulier. Ils font essentiellement appel à des antioxydants (vitamines C et E, sélénium, bêta-carotène), à des facteurs potentiels de différenciation cellulaire (acide rétinoïque) ou a des hormones (anti-oestrogènes).
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2.3 Prévention secondaire et prévention tertiaire : dépistage des lésions précancéreuses et des cancers localisés asymptomatiques
Il faut distinguer le dépistage de masse et le dépistage dans des populations présentant un risque particulier (dites population à risque).
Le premier s'adresse à la population générale, sans autres précisions que l'âge et le sexe.
Le second concerne des individus identifiés comme présentant un facteur de risque particulier autre que le sexe et l'âge. Les principales populations à risque sont listées dans le tableau 3.
| Tableau 3 Exemple de populations à risque élevé de cancers (D'après C. Hill, 1994) | |||||||||||||||||||||||||||
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Le dépistage chez les sujets à risque a un coût social relativement peu élevé, car il s'adresse à une population numériquement faible et, sauf exception, fait appel à des examens peu onéreux.
En revanche, le dépistage de masse, qui s'adresse à la population générale est d'un coût social élevé.
Les principales lésions précancéreuses sont regroupées dans le tableau 4.
| Tableau 4 Lésions précancéreuses les plus fréquentes | ||
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De nombreux programmes de dépistage de certaines lésions précancéreuses et de cancers localisés asymptomatiques ont été réalisés pour une grande variété de tumeurs : poumon, col de l'utérus, sein, colon-rectum, estomac, vessie, mélanome, ovaire, neuroblastome.
A l'heure actuelle, le cancer du col de l'utérus et le cancer du sein sont les seules tumeurs pour lesquelles l'efficacité du dépistage a été démontrée. Les études sur le dépistage du cancer colo-rectal semblent apporter des résultats prometteurs.
Si le dépistage de ces états engage la responsabilité de la société dans son ensemble, elle engage également au premier chef celle des médecins et, en particulier, des généralistes.
L'anamnèse et l'examen clinique sont les éléments de base élémentaires du dépistage des cancers. A ce propos il faut comprendre que lorsque l'on parle de cancer asymptomatique ce vocable inclut des signes cliniques passés inaperçus, voire indétectables par le patient lui même.
Pour un certain nombre de tumeurs un consensus concernant le dépistage dans la population générale est en voie d'émergence.
Concernant le cancer du col de l'utérus des frottis cervico-vaginaux annuels (permettant de dépister des lésions précancéreuses ou des cancers débutants) peuvent être recommandés dès l'âge de l'activité sexuelle.
Pour le cancer du sein, outre l'auto-examen et l'examen clinique régulier, la réalisation de mammographies tous les trois ans à partir de la quarantaine constituent sont des démarches raisonnables dont le bénéfice est démontré.
Pour le cancer colo-rectal, la recherche de sang dans les selles pourrait être faite à partir de la cinquantaine, à un rythme annuel. La réalisation d'une colonoscopie (tous les trois ou cinq ans), à partir de cinquante ans, a également été proposée.
Pour le cancer de la prostate, le toucher rectal (annuel à partir de cinquante ans) demeure le geste clé du dépistage. L'intérêt du dosage du PSA est en cours d'évaluation et semble intéressant.
On sait désormais qu'il existe des gènes de prédisposition à certains cancers. Cinq à dix pour cent des cancers surviennent quand ces gènes sont présents, bien que l'étude familiale ne permettent pas de les soupçonner… Ainsi, en dépit d'une pénétrance génique très incomplète le cancer peut être considéré comme la maladie héréditaire la plus fréquente !
Le dépistage de ces gènes, notamment pour le cancer du sein et de l'ovaire n'est pas encore de pratique courante mais devrait s'étendre rapidement dans les toutes prochaines années.
2.4 Les cancers professionnels
On estime qu'environ 10 % des salariés sont exposés à des cancérogènes reconnus comme tels .On estime également que 5 % des cancers observés en France sont d'origine professionnelle et que moins de 10 % de ceux- ci sont indemnisés essentiellement par absence de déclaration.
Parmi les cancers professionnels, ceux provoqués par l'amiante sont ceux qui provoquent le plus de décès : 2000 en 1996 (750 mésothéliomes et 1200 cancers bronchiques). L'amiante fait partie des cancérogènes certains pour l'homme classés comme tels par le Centre International de Recherche sur le Cancer de Lyon (CIRC). Il figure comme d'autres produits cancérogènes sur les tableaux de maladie professionnelle du régime général ou du régime agricole de Sécurité Sociale comme :
- L'arsenic
- Le bischloro-méthyl éther
- Les dérivés du chrome
- Les goudrons, suies et dérivés du charbon et de sa combustion
- Les rayonnements ionisants
- Les amines aromatiques
- Les oxydes de fer
- Les poussières de bois
- Les huiles minérales dérivées du pétrole
- Les poussières de cobalt associées au tungstène.
Pour ces produits la prise en charge (frais liés aux soins et rente en cas d'invalidité) ne se fait que pour des activités professionnelles définies avec une durée d'exposition minimum et selon un délai de prise en charge. Le médecin décrit la maladie dans un certificat et le malade, dans les 2 ans qui suivent, demande la reconnaissance de la maladie professionnelle à son organisme de Sécurité Sociale. Lorsque les conditions de reconnaissance pour ces produits ne sont pas remplies (par exemple activité professionnelle non sur la liste) l'imputabilité doit être reconnue par une Commission spéciale le « Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles » (CRRMP) qui décide s'il y a « un lien essentiel et direct » entre la maladie et le travail. Cette commission examine également les cas concernant les cancérogènes reconnus par le CIRC et non inscrits sur les tableaux (par exemples les brouillards ou vapeurs d'acide sulfurique pur ou en mélange), ou tout autre situation où l'on suspecte médicalement une relation entre un éventuel cancérogène, un cancer et une activité professionnelle particulière.
Toutes ces déclarations permettent non seulement d'aider les victimes mais aussi d'entreprendre des actions de prévention particulièrement utiles. De plus ces déclarations permettent de découvrir et de reconnaître (avec des délais plus ou moins longs) de nouvelles maladies professionnelles. Le médecin, quelque soit son activité, doit donc être vigilant pour faire reconnaître les maladies professionnelles.
2.1 - Définitions
2.2 - La prévention primaire
2.3 - Prévention secondaire et prévention tertiaire : dépistage des lésions précancéreuses et des cancers localisés asymptomatiques
2.4 - Les cancers professionnels
| Partie I - Cancérologie générale Chapitre 3 - Biologie du cancer |
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| 3.3.1 - Caractères généraux de la cellule cancéreuse |
Auteur : S. Taillibert
3.1 Un nouveau modèle biologique
La modélisation du processus de cancérogenèse comporte trois étapes :
Une première étape d'initiation consiste en une dysrégulation génomique (multiples évènements mineurs) aboutissant à une dysrégulation majeure. Il en résulte une transformation cellulaire.
Une deuxième étape de promotion est le résultat d'un faisceau d'interactions entre cytokines (facteurs de croissance) et leurs récepteurs. Il en résulte une perte de l'homéostasie tissulaire et l'émergence de clones cellulaires transformés.
La troisième étape d'invasion locale est à l'origine du phénomène de dissémination métastatique, elle résulte d'interactions entre le stroma et l'épithélium.
3.2 Histoire naturelle du développement des tumeurs solides
Quatre phases caractérisent l'évolution naturelle des tumeurs solides : une phase pré-clinique, une phase infraclinique, une phase clinique et une phase terminale.
- La phase préclinique résulte de la présence d'une anomalie génomique acquise ou transmise, incapable à elle seule de transformer une cellule normale en cellule cancéreuse, mais qui réduit le nombre de phénomènes acquis nécessaires à la transformation cellulaire.
- La phase infraclinique comporte une étape d'initiation aboutissant à une transformation cellulaire (acquisition d'un phénotype de cellule maligne). Il s'agit d'une étape acquise par action conjointe sur le génome d'agents carcinogènes (initiateurs = mutagènes) et d'agents cocarcinogènes (promoteurs : non mutagènes, facteurs de croissance-like).
L'étape de promotion entraîne l'apparition d'une émergence d'un phénotype cellulaire tumoral indépendant des contrôles tissulaires. L'étape de promotion est associée à une étape de progression infraclinique lente initiale puis exponentielle.
Ces 2 étapes sous-tendent 2 notions capitales :
La notion de promoteur : facteurs de croissance, phénomènes d'autocrinie et de paracrinie, interactions cellulaires et angiogénèse.
Une notion d'hétérogénéité tumorale avec expression d'un phénotype tumoral particulier. - La phase clinique apparaît lors du développement de plus 109 cellules tumorales. Une progression métastatique apparaît après une première phase d'invasivité locale. Le phénomène métastatique résulte de multiples étapes toutes limitantes :
- croissance de la tumeur primitive (angiogénèse)
- invasion (sécrétion d'enzymes protéolytiques et migration cellulaire)
- survie dans la circulation générale
- arrêt dans les organes cibles (adhésion spécifique à l'endothélium vasculaire et aux membranes basales)
- extravasation (sécrétion d'enzymes protéolytiques et migration cellulaire)
- croissance dans l'environnement tissulaire spécifique au sein de l'organe cible, de la métastase primaire (récepteurs aux facteurs de croissance, phénomènes d'autocrinie)
- métastases secondaires
- La phase terminale est le résultat d'un échappement thérapeutique. Les cellules tumorales sont caractérisées par une autonomie de croissance, une adaptabilité métabolique cellulaire, des phénomènes de pharmacorésistance.
3.3 La cellule cancéreuse : vision globale
La cellule cancéreuse possède les caractéristiques phénotypiques suivantes :
- perte de l'inhibition de contact
- perte de la dépendance vis à vis de l'ancrage
- indépendance par rapport aux facteurs de croissance
- immortalité
- tumorégénicité
Caractères résiduels
la cellule garde un certain degré de différenciation caractéristique du tissu originel
Caractères morphologiques acquis
Anomalies du noyau : volumineux, multiples, nucléoles visibles, hyperploïdie
Anomalies de la taille des cellules : hétérogènes
Anomalies cytoplasmiques : augmentation du rapport cyto-nucléaire
Anomalies de la membrane cytoplasmique : perte de l'inhibition de contact, modification de l'adhésivité, modifications des antigènes de surface.
Caractères dynamiques acquis
Taux élevé, autonome, anarchique et indéfini de mitoses
Mort cellulaire par hypoxie
Moindre différenciation (diminution des activités de synthèse, de sécrétion, d'excrétion).
Synthèse de substances en quantité et de qualité anormales : Immunoglobulines,
Hormones (syndromes paranéoplasiques).
Troubles de l'induction enzymatique.
Notion de croissance tumorale
La tumeur comporte 3 compartiments
Le compartiment des cellules en division,
Le compartiment des cellules quiescentes,
Le compartiment de cellules incapables de se diviser (mort cellulaire).
3 paramètres définissent la cinétique de croissance tumorale
Le coefficient de prolifération tumorale (nombre de cellules engagées en division),
Le coefficient de perte cellulaire,
La durée du cycle cellulaire (paramètre de moindre importance).
Les phases du cycle cellulaire se répartissent en moyenne de la façon suivante :
M : moins de 2 heures
G1 : moins de 3 jours
S : 8 à 12 heures
G2 : quelques heures
G0 : très variable, plus une tumeur est différenciée, plus le temps de doublement est long.
La courbe de croissance tumorale suit une courbe de type Gompertzienne (figure)
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Seuil de détection : 1 g = 109 cellules = 30 doublements cellulaires.
Lors du décès : 1012 cellules = 1 kg = 10 doublements de plus
La phase pré-clinique est 3 à 4 fois plus longue que la phase clinique.
Exemple : pour les cancers du sein la phase préclinique peut atteindre 8 ans.
3.4 Modes de propagation des tumeurs
Une phase d'extension locale initiale est observée. Les cellules cancéreuses adoptent des caractéristiques de mobilité accrue, de perte de l'inhibition de contact, de moindre cohésion intercellulaire.
Des substances favorisant cette progression sont sécrétées. Il s'agit de facteurs d'angiogénèse, de facteurs toxiques induisant une nécrose tissulaire, de facteurs protéolytiques à l'origine d'une destruction de l'élastine et du collagène, d'une activation des phénomènes de lyse locale.
L'extension régionale résulte de facteurs mécaniques (compression tumorale sur les organes de voisinage), de modifications de la vascularisation régionale. L'extension régionale est liée à la nature du tissu d'origine (stroma péritumoral, réaction inflammatoire).
Une progression locale peut se propager anatomiquement le long des gaines des nerfs, des vaisseaux, des aponévroses.
L'extension métastatique repose le plus souvent sur les deux voies de dissémination décrites ci-dessous.
- Dissémination lymphatique : les cellules tumorales atteignent le premier relaisganglionnaire, puis le canal thoracique et enfin la circulation sanguine.
- Dissémination hématogène : cette voie est particulièrement fréquente pour les sarcomes, ainsi que pour beaucoup de carcinomes (poumon, colo-rectal, estomac, rénal, prostate, endocrinien).
Parmi les grandes voies de dissémination hématogènes :
- grande circulation à partir du poumon
- poumon à partir du système cave
- foie à partir du système porte
Cette multiplicité de voies de dissémination reflète celle des sites métastatiques.
Autres voies de dissémination :
- séreuses (cancer de l'ovaire, cancer du colon)
- anatomiques le long des conduits naturels (uretère, vessie)
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3.5 - Mécanismes moléculaires de l'oncogènése
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| 3.5.1.1 - Définition |
Tout gène cellulaire, appelé proto-oncogène (c-onc), susceptible de devenir, par suite d'une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, c'est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote.
L'altération d'un allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale.
Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéines pour lesquels ils codent :
- les facteurs de croissance (assurent une boucle de régulation autocrine),
Exemple : proto-oncogènes codant pour les protéines de la famille FGF (fibroblast growth factor) - les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance
Exemple : le proto-oncogène erb B code pour le récepteur à l'EGF (epidermal growth factor) - les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP
Exemple : proto-oncogènes de la famille ras - les tyrosines protéine-kinases membranaires
- les protéine-kinases cytosoliques
- les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec l'ADN.
Exemple : proto-oncogène erbA codant pour le récepteur aux hormones thyroïdiennes, les proto-oncogènes fos, jun et c-myc
Ils sont multiples :
Intégration virale
Exemple 1 : HBV :
Mécanisme d'intégration-chimérisme.
Insertion du DNA viral au niveau d'un gène régulateur aboutissant à un gène chimère à l'origine de la synthèse d'une protéine hybride.
Exemple 2 : HTLV I et II, HPV :
Insertion au hasard du virus qui possède ses propres séquences activatrices.
Mutation ponctuelle
dans une séquence codante pour un proto-oncogène aboutissant à une modification fonctionnelle de l'oncoprotéine. Les mutations faux-sens entraînant la substitution d'un acide aminé par un autre, sont capables d'activer des proto-oncogènes en oncogènes, en touchant par exemple un site catalytique ou en entraînant une activation substitutive de la protéine.
Exemple : mutation faux-sens et activation de la famille ras aboutissant à un blocage en conformation active, liée au GTP.
Délétion
Les délétions, qui aboutissent le plus souvent à une perte de fonction, peuvent parfois entraîner une activation anormale si elles touchent une région régulatrice.
Exemple : l'activation du proto-oncogène erb B qui code pour le récepteur à l'EGF peut résulter de la délétion de la partie extra-membranaire et le domaine kinase intracytoplasmique est alors actif de façon constitutive.
Réarrangement structural
Des altérations chromosomiques (translocations, inversions…) peuvent avoir pour conséquence moléculaire la formation d'un gène hybride généré par la fusion de régions codantes entraînant la synthèse de protéines chimériques non fonctionnelles.
Exemple : Les translocations t2 ; 13)(q35 ; q14) et t(1 ; 13)(p36 ; q14) sont constamment observées dans les rhabdomyosarcomes alvéolaires.
Amplification génique
L'amplification correspond à une augmentation anormale du nombre de copies du gène dans la cellule, les copies surnuméraires se trouvant alors, soit sous forme intégrée dans un chromosome, soit sous forme de minichromosomes surnuméraires, les chromosomes double-minute (DM). Cette amplification entraîne généralement une augmentation du niveau de l'expression du gène.
Exemple : Les proto-oncogènes c-myc et N-myc sont souvent amplifiés dans les tumeurs solides.
Dérégulation de l'expression, stabilisation d'un m RNA
codant pour une oncoprotéine :
Les proto-oncogènes, lors de translocations chromosomiques, peuvent être déconnectés de leur environnement moléculaire normal et placés sous le contrôle inapproprié d'autres séquences à l'origine d'une modification de leur expression.
Définition
Ces gènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu'ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales. Cette propriété s'explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l'apoptose ou mort cellulaire programmée.
Action cellulaire récessive : une altération des 2 allèles est nécessaire à l'obtention d'une perte d'activité.
2 étapes sont nécessaires :
1ère étape somatique (cancer sporadique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposition)
2ème étape : somatique
Mécanisme d'action
Les anti-oncogènes agissent principalement en phase G1/S. Cette transition G1/S est sous la dépendance des facteurs de transcription de la famille E2F qui contrôlent l'expression de gènes indispensables à la phase S de synthèse de l'ADN. Les protéines de la famille E2F existent soit sous forme libre, soit sous forme inactive complexée à la protéine RB. L'aptitude de la protéine RB à fixer les facteurs de transcription E2F dépend de son état de phosphorylation. En effet, lorsque la protéine RB est non phosphorylée, elle est active et peut fixer les facteurs E2F, il en résulte un blocage de la transition G1/S. Lorsque la protéine RB est phosphorylée, elle devient inactive et est incapable de fixer la protéine E2F qui, libérée, permet la transition G1/S. La phosphorylation de RB est elle-même sous la dépendance de complexes protéiques jouant le rôle de verrous moléculaires au niveau de la transition entre les différentes phases du cycle. Ces complexes sont composés d'unités régulatrices, les cyclines, et d'unités catalytiques, les kinases dépendantes de cyclines ou CDK (Cyclin Dependant Kinase). L'association de ces deux unités constitue le complexe actif.
Les complexes cyclines/CDK sont eux-mêmes régulés par des protéines inhibitrices (p16, p15, p18, p19 et p21, p57 et p27), qui agissent en se fixant sur les CDKs, et donc en empêchant la constitution du complexe actif. Le gène p21, inhibiteur universel de CDK, est régulé par la protéine p53 au niveau transcriptionnel. Les gènes RB, p16 et p53 interviennent sur la même voie biologique, qui régule la transition G1/S.
La protéine p53 régule la transcription de nombreux gènes dont certains (bax) régulent l'apoptose.
Altérations des gènes suppresseurs de cancers
Les altérations moléculaires à l'origine de la perte de fonction des gènes suppresseurs dans les tumeurs solides sont variées. Il peut s'agir de mutations ponctuelles, de délétions, d'insertions, d'anomalies de méthylation des promoteurs inhibant la transcription.
La voie biologique contrôlant le cycle cellulaire au niveau de la transition G1/S et passant par les gènes suppresseurs p53, p16 et RB, est la voie la plus fréquemment altérée dans les cancers.
Par exemple, l'inactivation constitutionnelle du gène suppresseur RB est à l'origine des formes héréditaires de rétinoblastome et représente également un facteur de risque génétique pour le développement d'ostéosarcomes. Chez l'adulte, les mutations somatiques de RB sont observées dans les cancers du sein ou du poumon à petites cellules. Le mélanome malin familial peut résulter de mutations constitutionnelles de p16 ou de CDK et les mutations somatiques de p16 sont très fréquemment retrouvées dans les tumeurs solides. Les mutations somatiques de p53 représentent l'altération moléculaire la plus fréquemment observée dans les tumeurs solides et les mutations constitutionnelles de ce gène constituent la base moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, syndrome prédisposant à un très large spectre de tumeurs incluant en particulier des sarcomes des tissus mous, des ostéosarcomes, des tumeurs du système nerveux central, des cancers du sein et des corticosurrénalomes. Les altérations constitutionnelles de BRCA1 sont à l'origine des formes héréditaires de cancers du sein et de l'ovaire. Les mutations somatiques de bax ont été identifiées dans des tumeurs du colon.
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3.5 - Mécanismes moléculaires de l'oncogènése
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| 3.5.3.1 - Système de réparation des mésappariements (mismatch repair) |
Il s'agit de la 3ème catégorie de gènes dont l'altération intervient dans la cancérogenèse.
Ils interviennent indirectement dans ce processus.
Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l'origine de la mutation.
Intervient lorsque les mutations de l'ADN résultent d'erreurs de la réplication (dérapage de l'ADN polymérase ou DNA polymerase slippage)
Il comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6
Implication clinique : l'altération constitutionnelle de ces gènes est à l'origine du cancer colorectal familial non associé à une polypose colique, ou syndrome HNPCC (Hereditary non Polyposis Colorectal Cancer), ou syndrome de Lynch qui représente une des premières cause de cancer colorectal héréditaire touchant exclusivement l'adulte.
Il s'agit d'un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes environnementaux (UV, carcinogènes chimiques).
Implication clinique : l'altération constitutionnelle des gènes du système excision-resynthèse prédispose à des maladies caractérisées par une hypersensibilité aux rayonnements UV tel le Xeroderma Pigmentosum. Cette pathologie à transmission autosomique récessive est caractérisée par une prévalence élevée de tumeurs cutanées dès l'âge de 4 ans.
Définition
Il s'agit de la mort cellulaire programmée, processus hautement régulé aboutissant à la destruction cellulaire de façon organisée et indépendante de tout phénomène d'inflammation.
Critères morphologiques : condensation de la chromatine à la périphérie, le long de la membrane nucléaire fragmentation du noyau, éclatement de la cellule en de nombreuses vésicules ou corps apoptotiques.
Critères électrophorétiques : échelle d'ADN typique par la fragmentation caractéristique de l'ADN en brins dont la dimension est un multiple de 180-200 pb.
Il y a 3 sous-catégories d'apoptose :
- type I : causé par corticoïdes ou irradiation
- type II : apoptose provoquée par le TNF
- type III : apoptose causée par lymphocytes T cytotoxiques
Mécanisme de survenue
L'apoptose survient dans de nombreuses situations « physiologiques » telles que :
embryogenèse, suppression de facteurs de croissance, régulation hormonale de l'homéostasie, équilibre immunitaire, érythropoïèse, renouvellement cellulaire et sénescence. L'apoptose est un processus physiologique lent appartenant à un programme de « suicide altruiste », contrairement à la mort cellulaire nécrotique.
Mise en jeu moléculaire
Un signal de déclenchement de l'apoptose survient initialement, celui-ci peut être extracellulaire, dépendre de l'environnement cellulaire immédiat ou de l'état de différenciation.
Suite à ce signal, 2 phases sont observées :
- une phase de préengagement, réversible, permettant d'observer une augmentation de la concentration cytoplasmique de seconds messagers (Ca2+, IP3, AMPc),
- une deuxième phase d'engagement, irréversible, aboutissant à une activation des endonucléases, avec stimulation de la synthèse d'ARN et de protéines. L'apoptose aboutit à une destruction totale par fragmentation de la librairie génomique, il s'agit d'une étape retardée mais irréversible vers la mort cellulaire.
Contrôle génétique et rapport avec le cycle cellulaire
La famille bcl-2
- Gène bcl-2
Il s'agit d'un gène de résistance à l'apoptose dans l'espèce humaine, surexprimé dans 70 % des cancers du sein et 30 à 60 % des cancers de la prostate. - Gènes bcl-x
- Bcl-xl code pour une protéine à activité anti-apoptotique.
- Bcl-xs code pour une protéine tronquée pro-apoptotique.
- Gène bax
- code pour une protéine se complexant avec les protéines bcl-2 :
- Le complexe Bcl-2/bax est anti-apoptotique.
- Le complexe Bax/bax est pro-apoptotique.
Le mode d'action des protéines de la famille bcl-2 n'est toujours pas connu précisément.
Autres
- protéine Fas/Apo-1 (récepteurs TNF, NGF)
- famille ICE (cystéines protéases)
Implication en pathologie humaine
Le cancer résulte d'un défaut de mort cellulaire des cellules transformées par inhibition de l'apoptose.
Exemples :
Lorsque l'oncogène HER2/neu est surexprimé, (25 % des cancers du sein) une résistance à l'apoptose induite par le TNF est observée.
Pour le cancer du sein, des mutations p53 sont observées dans 58 % des cancers familiaux et 13 % des cancers sporadiques. Le bcl-2 semble associé aux tumeurs « récepteurs hormonaux positifs », N1. Son expression est inversement corrélée à celle de p53. Son expression est corrélée au grade, à Ki 67, et à l'expression de REGF.
L'index apoptotique (AI) est corrélé à un grade élevé, à une aneuploïdie, à un index mitotique élevé, à une phase S élevée, à des récepteurs hormonaux négatifs, à une surexpression de p53 mutée. Cependant, l'index apoptotique n'est pas un facteur pronostic indépendant dans le cancer du sein.