Cancérologie 4
| Partie I - Cancérologie générale Chapitre 3 - Biologie du cancer |
3.5 - Mécanismes moléculaires de l'oncogènése
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Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales. Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains.
En culture, le potentiel prolifératif des cellules normales est limité (processus de sénescence), alors que celui des cellules cancéreuses n'est pas limité. Les télomères sont des régulateurs du nombre de réplications programmées pour une cellule. Les télomères sont des complexes de DNA et de protéines constituants l'extrémité des chromosomes et les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales.
Dans les cellules « normales », les télomères se raccourcissent progressivement de division cellulaire en division cellulaire. Ce phénomène serait lié à l'incapacité des DNA-polymérases à répliquer les extrémités ADN linéaires des chromosomes eucaryotes.
Les télomères des cellules cancéreuses gardent une longueur stable, impliquant que ces cellules ont acquis la capacité de restaurer et de maintenir la stabilité des séquences télomériques grâce aux télomérases.
Chez l'humain, l'activité télomérase est absente dans la majorité des lignées cellulaires, à l'exception des lignées tumorales et de lignées à capacité mitotique constante. Les télomérases jouent un rôle crucial dans l'immortalisation des cellules. La sous-unité catalytique hTERT semble avoir un rôle prédominant, cette protéine fait partie de la famille des transcriptases reverse. Cette sous-unité est exclusivement exprimée dans les cellules et tissus présentant une activité télomérase au contraire des autres sous-unités plus ubiquitaires. L'activation de hTERT est une étape critique de la progression tumorale et joue un rôle dans la transformation maligne de cellules humaines.
hTERT pourrait dans l'avenir être une cible thérapeutique à prendre en compte.
Introduction
Une étroite corrélation a été observée entre croissance tumorale et angiogénèse. Celle-ci semble nécessaire aux apports nutritifs et aux apports d'oxygène indispensables dans la croissance tumorale. Le processus de néoangiogénèse résulte d'un déséquilibre entre facteurs proangiogéniques et facteurs antiangiogéniques. Des protéases, sécrétées par les cellules tumorales ou originaires du stroma (exemples : uPA = activateur du plasminogène de type urokinase, métalloprotéinases) participent au phénomène d'angiogenèse. Ce dernier débute par une perte de l'inhibition de contact des cellules endothéliales qui vont migrer puis proliférer puis se réorganiser architecturalement pour former des néovaisseaux (rôle des facteurs de croissance et de facteurs chimio-tactiques). Le mouvement des cellules endothéliales dépend de facteurs chimiotactiques (existence d'un gradient de concentration de ces facteurs de l'origine à la cible de la migration). Certains récepteurs à la surface des cellules endothéliales interagissent avec des récepteurs stromaux (rôle des intégrines) dans le mouvement des cellules endothéliales également.
Les facteurs de croissance
jouent un rôle prépondérant dans la prolifération des cellules endothéliales :
- VEGF :
Il s'agit d'un puissant inducteur de l'angiogénèse in vivo, son action est médiée par 2 récepteurs endothéliaux de type Tyrosine Kinase :- R flt-1 (tissus normaux)
- R VEGF-R2 = ex flk-1 (tissus tumoraux)
L'expression du VEGF est médiée par l'hypoxie.
- FGF :
Le bFGF stimule in vitro la prolifération des cellules endothéliales. - PDGF :
Le PDGF stimule la sécrétion d'agents mitogènes endothéliaux par les cellules stromales. - EGF/EGF-R :
Il régit la boucle autocrine de la croissance endothéliale. Il facilite la sécrétion de VEGF par les cellules stromales.
Les facteurs de transcription
Une hyperexpression de proto-oncogènes c-jun et c-myc est également observée à l'origine d'une activation des cellules endothéliales.
Une expression intratumorale endothéliale de c-ets-1 est à l'origine de l'activation des promoteurs de protéases (uPA, stromélysine1, collagénase I et IV). Cette expression est également impliquée dans la régulation d'inhibiteurs de l'angiogénèse.
Inhibition de l'angiogenèse
Il existe des inhibiteurs naturels de l'angiogénèse tels que PAI1, PAI2, TIMP1 et 2.
Cette voie biologique est l'objet du développement d'agents thérapeutiques à activité anti angiogénique (anticorps anti récepteur du VEGF, oligonucléotides antisens du VEGF ou du bFGF). Certains schémas de chimiothérapie ont une activité antiangiogénique (action sur les cellules endothéliales des néovaisseaux), tels que l'administration hebdomadaire de Taxol (paclitaxel).
| Partie I - Cancérologie générale Chapitre 3 - Biologie du cancer |
3.6 - Génétique et cancer
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| 3.6.1 - Introduction |
Le cancer résulte d'une altération génétique, et présente un caractère de maladie génétique « au sens moléculaire du terme ». Mais les altérations sont le plus souvent restreintes aux cellules tumorales, et le cancer est donc une maladie génétique somatique représentant un exemple de mosaïque (présence dans un même organisme de tissus génétiquement différents mais provenant du même zygote). Le cancer n'est le plus souvent pas une maladie génétique au sens « mendélien » du terme dans la mesure où celui-ci n'est pas héréditaire. Dans les formes sporadiques, les anomalies impliquées dans la cancérogenèse sont restreintes aux cellules tumorales : elles sont dites somatiques.
Les formes héréditaires de cancer de transmission autosomique dominante représentent 1 à 5 % des cancers.
Certains éléments permettent d'évoquer une forme héréditaire : lorsque les sujets sont apparentés au premier degré, lorsque 2 générations successives au minimum sont atteintes, lorsque plusieurs tumeurs primitives sont développées chez un même individu, lors de l'existence d'un syndrome malformatif associé à un cancer, et lors d'une précocité de survenue d'un cancer.
Les formes héréditaires sont secondaires à une anomalie présente dans toutes les cellules de l'organisme et donc constitutionnelle. Puisque cette anomalie est présente dans les gamètes, cette altération est également dite germinale.
Les formes héréditaires résultent essentiellement de l'inactivation constitutionnelle de gènes suppresseurs mais elles sont parfois secondaires à une activation constitutionnelle de proto-oncogènes ou à une inactivation constitutionnelle des gènes de réparation de l'ADN.
Deux exemples de cancers comportant une composante héréditaire dans certains cas sont décrits ci-dessous.
La probabilité d'être atteint d'un cancer colorectal au cours de la vie est de 5 %. Les cancers colorectaux sont en majorité sporadiques. Le principal facteur de risque de développer un cancer colo-rectal est lié à la présence d'un antécédent familial de cancer colo-rectal. Le risque relatif de développer un cancer colorectal pour les apparentés de premier degré d'un malade atteint de cancer colo-rectal est significativement supérieur à 1. Le risque relatif est modulé par deux facteurs principaux : l'âge du cas index et le nombre de malades au sein de la famille. Deux syndromes prédisposent fortement au risque de cancer colo-rectal, il s'agit de la polypose adénomateuse familiale (PAF) et du cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) qui sont des maladies à transmission autosomique dominante. Le risque cumulé au cours de la vie de développer un cancer colorectal lorsqu'un sujet est porteur d'une altération de l'un de ces gènes est supérieur à 80 % en l'absence de traitement préventif. Ce risque concerne au plus 5 % des familles de sujets ayant eu un cancer du colon, et le diagnostic aura été fait dans plus de la moitié des cas avant 45 ans.
- La polypose adénomateuse familiale (PAF)
Diagnostic génétique
mutation constitutionnelle du gène APC dans 90 % des PAF.
Diagnostic clinique chez le cas index
-
- polypose adénomateuse colique et rectale diffuse
- manifestations extra-coliques : adénomes duodénaux, polypose fundique glandulo-kystique, hypertrophie de l'épithélium pigmentaire rétinien, ostéomes, tumeurs desmoïdes, médulloblastomes, hépatoblastomes, cancers de la thyroïde.
Conseil génétique
Une analyse moléculaire est proposée aux sujets cliniquement atteints afin de caractériser la nature des anomalies génétiques associées à leur pathologie.
Dans les familles des sujets atteints, la stratégie de dépistage s'appuie sur le diagnostic génétique afin de restreindre la surveillance aux sujets porteurs de la mutation. Dans les familles où la mutation n'a pas été identifiée, il n'est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif.
Recommandations internationales pour les apparentés au premier degré
Le pronostic est dominé par le risque de dégénérescence des polypes coliques.
-
- coloscopies annuelles à partir de l'âge de 11 ans, jusqu'à l'âge de 40 ans (âge où l'expressivité de cette maladie atteint un niveau proche de 1).
- gastroscopies/3ans à partir de l'âge de 20 ans.
Il n'existe pas de traitement curatif médicamenteux à l'heure actuelle. Le traitement est essentiellement chirurgical (colectomie totale +/- conservation rectum et surveillance par rectoscopie en cas de conservation rectale).
- Le cancer colorectal héréditaire sans polypose (SYNDROME HNPCC)
Diagnostic génétique
altérations des gènes MMR (MisMatch Repair), impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN : MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6.
Diagnostic clinique : 3 critères d'Amsterdam (1991)
La réunion des trois critères est nécessaire à l'établissement du diagnostic d'HNPCC sur une base clinique.
-
- Nombre : au minimum 3 sujets atteints
- Parenté : 1er degré, sur 2 générations
- Age : au moins un cas diagnostiqué avant l'âge de 50 ans
Syndrome HNPCC-site spécifique = Syndrome de Lynch I :
Cancers colorectaux exclusivement +/- polypes adénomateux ou hyperplasiques
Cancer Family Syndrome = Cancer Family Syndrome (CFS) = Sd de Lynch II :
Cancer colon et/ou rectum
Cancer endomètre ++
Cancer voies urinaires excrétrices, estomac, voies biliaires, intestin grêle, ovaire.
Syndromes associés : kératoacanthome, cancer spino-cellulaire, kyste sébacé, glioblastomes (Syndrome de Turcot).
Conseil génétique
Une analyse moléculaire est proposée aux sujets cliniquement atteints afin de caractériser la nature des anomalies génétiques associées à leur pathologie.
Dans les familles des sujets atteints, la stratégie de dépistage s'appuie sur le diagnostic génétique afin de restreindre la surveillance aux sujets porteurs de la mutation. Dans les familles où la mutation n'a pas été identifiée, il n'est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif.
Une mutation constitutionnelle de l'un des gènes MMR est observée dans 50 à 70 % des cas d'HNPCC répondant aux critères d'Amsterdam.
L'altération des gènes MMR entraîne une instabilité du génome dans les cellules tumorales. Cette instabilité est visible dans la région des microsatellites avec mise en évidence d'un phénotype RER+ (Replication Error) dans 92 % des tumeurs. La probabilité de trouver une mutation constitutionnelle sur l'un des gènes MMR est proche de 10 % dans les familles où les critères d'Amsterdam ne sont pas au complet. Dans cette situation, l'établissement du statut RER des cellules tumorales (adénome ou cancer) est un examen complémentaire utile, qui peut être proposé dès que le critère d'âge ou les deux critères de nombre et de parenté, sont présents.
L'existence d'un phénotype RER+ pourra conduire à une recherche d'altération génétique constitutionnelle chez ces malades au même titre que ceux issus des familles où les 3 critères d'Amsterdam sont présents.
Recommandations internationales pour les apparentés au 1er degré
- coloscopies/2ans à partir de 25 ans ou 5 ans avant l'âge du diagnostic familial le plus précoce,
- pas de limite d'âge de fin de surveillance,
- échographie endovaginale annuelle +/- frottis aspiratif après 30 ans.
| Partie I - Cancérologie générale Chapitre 3 - Biologie du cancer |
3.6 - Génétique et cancer
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| 3.6.1 - Introduction |
Caractéristiques générales
Le cancer du sein présentant une incidence élevée dans la population générale, il faut distinguer les formes héréditaires familiales et la survenue de concentrations familiales fortuites de cancer du sein.
Les altérations moléculaires constitutionnelles
3 gènes de prédisposition principaux sont décrits dans les cancers du sein familiaux.
- BRCA1 (chromosome 17)
50 % des familles de « cancer du sein seul »
90 % des familles de « cancers sein et ovaire » - BRCA2 (chromosome 13)
corrélation avec envahissement ganglionnaire
Syndrome du « cancer du sein seul » et « cancers du sein et de l'ovaire »
Cancer du sein chez l'homme - BRCA3 (chromosome 8)
Familles de cancer du sein seul
Fonction des protéines BRCA1 et BRCA2
Rôle physiologique dans le contrôle négatif du cycle cellulaire lors des cassures double brin d'ADN.
Altérations somatiques présentes dans les cancers du sein et de l'ovaire
- activation d'oncogènes par mécanisme d'amplification : MYC, cerbB2, cycline D1
- inactivation de gènes suppresseurs de tumeur : p53, BRCA2, Rb
- instabilité générale du génome traduisant des erreurs de réplication de l'ADN
Conseil génétique
Plus de 200 mutations différentes du gène BRCA1 et 80 du gène BRCA2 ont été répertoriées. Plus de 80 % des mutations conduisent à une protéine absente ou tronquée non fonctionnelle.
L'identification d'une mutation inactivatrice permet de retenir l'origine génétique d'une histoire familiale. Quelques mutations faux-sens ont été rapportées. Un test de prédisposition ne peut être proposé à une personne indemne que si la mutation responsable de l'histoire familiale a été identifiée à partir de l'étude préalable d'un apparenté atteint.
Dans une famille dans laquelle la mutation a été identifiée, un résultat négatif c'est à dire la non détection de cette mutation, signifie l'absence de prédisposition du parent non porteur. C'est actuellement le principal bénéfice attendu de la pratique de ces tests. Un résultat positif s'accompagne d'un risque tumoral mammaire élevé chez les femmes et à un risque de transmission de 50 % à chaque enfant chez un parent, que ce soit un père ou une mère. Le risque tumoral mammaire est déjà de 3 % avant l'âge de 30 ans, de 13 % entre 30 et 39 ans, de 24 % entre 40 et 49 ans. Le risque de tumeur controlatérale est estimé à 60 % à l'âge de 70 ans. Se trouve ainsi posé le difficile problème de la mastectomie prophylactique comme alternative à un suivi clinique et mammographique débuté très précocement.
Prévention
Attitude consensuelle (FNCLCC) :
- à partir de 20 ans : surveillance clinique bi-annuelle
- à partir de 30 ans : mammographie annuelle
- débuter la surveillance 5 ans avant le diagnostic le plus précoce dans la famille
- une mastectomie peut être proposée : décision collégiale incluant la patiente
- difficulté de la prévention ovarienne : ovariectomie proposée à partir de l'âge de 40 ans.
NB : la mastectomie prophylactique bilatérale en cas de mutation BRCA1 ou 2 n'est pas consensuelle, d'autant plus qu'elle n'assure pas une protection à 100 %. La prévention ovarienne est difficile. La place du dosage du CA 125 et de l'échographie pelvienne endovaginale reste mal définie en prévention primaire, du fait d'une sensibilité et d'une spécificité médiocres. Une surveillance gynécologique et sénologique régulière est préconisée en association avec l'autopalpation mammaire mensuelle. Certains auteurs recommandent une ovariectomie à partir de 40 ans dans les familles BRCA1, cette attitude ne fait pas l'objet d'un consensus à l'heure actuelle.
| Partie I - Cancérologie générale Chapitre 4 - Anatomie pathologique |
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Auteur : P. Fouret
4.1 La cellule cancéreuse
- Anomalies des noyaux :
- Taille : augmentation, inégalité (anisocaryose)
- Structure : chromatine irrégulièrement répartie (mottes), hyperchromatisme
- Forme : contours irréguliers, membrane nucléaire épaissie
- Nombre : multinucléation
- Nucléole : augmentation de taille, multiplicité, anomalies de forme
- Mitoses : augmentation de nombre, anomalies de forme (mitoses tripolaires, asymétriques).
- Anomalies des cytoplasmes :
- Diminution de taille : augmentation du rapport nucléocytoplasmique
- Basophilie
Présentes au niveau de la plupart des tumeurs malignes.
Peuvent s'observer en dehors des tumeurs malignes : leïomyomes, viroses, après irradiation, chimiothérapie, intoxication par la colchicine… nécrose
Les critères de malignité ne sont pas nécessaires au diagnostic de certaines tumeurs malignes.
Exemple 1 : adénocarcinome de bas grade des sinus de la face.
Exemple 2 : tumeurs musculaires lisses augmentation du nombre de mitoses sans atypies (leïomyome/leïomyosarcome).
Critères de malignité : contexte +++
Il y a des degrés ou grades dans les atypies :
- Marquées : grade nucléaire élevé
- Modérées : difficultés à les affirmer, à les rapporter à un processus cancéreux (« overlap »).
L'aspect des noyaux est influencé par les conditions techniques : délais de fixation, le type de fixation (congélation, type de fixateur, durée de fixation), etc.
Cellules indifférenciées cellules différenciées = acquisition de caractères distinctifs morphologiques et/ou fonctionnels
Différenciation cellulaire :
- cultures cellulaires (agents différenciants)
- embryogenèse
- renouvellement tissulaire.
Processus physiologique étroitement contrôlé, qui peut cependant se modifier en dehors de tout processus tumoral (métaplasie).
Différenciation cellulaire tumorale : acquisition de caractères distinctifs par les cellules tumorales.
- microscopie standard :
- limites cellulaires,
- abondance, coloration, contenu, forme des cytoplasmes,
- emplacement, densité et aspect des noyaux…
- marqueurs histochimiques, immunohistochimiques, ultrastructuraux.
La différenciation des cellules tumorales fait partie de la différenciation tumorale.
4.2 Le tissu cancéreux
Tumeur : tissu néoformé caractérisé par une prolifération cellulaire incontrôlée.
Notion de tissu :
- hétérogénéité : cellules proliférantes et des cellules d'accompagnement (stroma)
- aspect histopathologique particulier : à la base du diagnostic +++ des tumeurs = types tumoraux précis définis par des critères morphologiques (microscopiques).
Tissu tumoral :
- Aspect des cellules tumorales (microscopie standard et autres techniques)
- Atypies
- Différenciation cellulaire
- Les relations des cellules tumorales entre elles : cellules cohésives, glandes…
- Le stroma
- Les relations avec le tissu pré-existant
Ressemblance du tissu tumoral à un tissu normal adulte ou embryonnaire (tumeur embryonnaire).
Méthodes d'étude :
- Microscopie standard : globes cornés d'un carcinome épidermoïde bien différencié
- Histochimie : sécrétion alcianophile des adénocarcinomes mucosécrétants
- Immunohistochimie : HMB45 dans les mélanomes
- Microscopie électronique : grains de neurosécrétion dans un carcinome neuroendocrine.
Concerne :
- Cellules tumorales
- Architecture du tissu
- Stroma
Cancers différencié, peu différencié, Cancer anaplasique, Carcinome indifférencié
Composition :
- Fibroblastes
- Capillaires néoformés
- Fivres de callagène ou élastiques
- Cellures inflammatoires
Aspects particuliers :
- Riche en fibres (linite)
- Adaptatif (endocrine)
- Inflammatoire (UCNT, lymphome B riche en cellules T)
- Métaplasie osseuse
- Calcosphérites
- Dépôt d'amylose (carcinomes médullaires de la thyroïde).
Le stroma peut être un élément diagnostic : stroma myxoïde d'un adénome pléomorphe de la parotide. Il est parfois trompeur (UCNT). Influence pronostique possible dans certains cas. Cible de traitements adjuvants.
- Eprouvés : BCG thérapie
- En cours d'expérimentation : anti-angiogènes
Une tumeur maligne :
- Détruit le tissu pré-existant
- Récidive
- Donne des métastases
Donc, malignité = comportement évolutif +++
Malignité traitements lourds souvent combinés :
- Local : chirurgie et/ou radiothérapie
- Général (maladie systémique) : traitements adjuvants (chimiothérapie le plus souvent).
Nuances dans l'opposition tumeurs bénignes/tumeurs malignes :
- Tumeur à malignité potentielle
- Tumeur bénigne agressive et récidivante
- Tumeur à malignité locale
Degrés dans la malignité :
- Circonstances de découverte
- Type tumoral
- Différenciation/histopronostic
- Extension tumorale
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| 4.5.1 - Etats et lésions précancéreux |
4.3 Reconnaître la malignité d'une tumeur
- Tumeur plus ou moins différenciée :
- Malignité :
- Moins bonne différenciation
- Critères cytologiques de malignité (atypies)
- Relations avec le tissu pré-existant :
- Dépassement de la basale
- Franchissement d'une capsule
- Dispersion désordonnée des cellules tumorales
- Foyers secondaires
- Atteintes périnerveuses
- Embols néoplasiques
- Mais lésions trompeuses pseudotumorales (pseudotumeurs). Exemple : hyperplasie malphighienne sur les berges d'une perte de substance.
- Malignité :
- Tumeur d'un type particulier ne présentant pas de signes de malignité, mais dont on sait qu'il s'agit d'une tumeur maligne. Exemple : certains carcinomes des glandes salivaires.
- Métastase : seul critère parfois. Seules les tumeurs malignes donnent des métastases. Exemple : tumeur de la corticosurrénale.
4.4 Nomenclature
Classification histopathologique entités anatomocliniques >100 types de tumeurs différents.
Classification OMS pour chaque appareil ou organe. Exemples : tumeurs des voies biliaires, de la vessie, etc.
Racine : différenciation. Exemples : adéno = glande adéno- = tumeur glandulaire ; angio = vaisseau angio- = tumeur vasculaire ; etc.
Suffixes :
- ome : tumeur bénigne. Exemple : adénome.
- matose : tumeurs multiples ou diffuses. Exemple : angiomatose.
- carcinome : tumeur maligne épithéliale. Exemple : adénocarcinome.
- sarcome : tumeur maligne conjonctive. Exemple : angiosarcome.
- blastome : tumeur de blastème. Exemple : néphroblastome.
Lymphome et mélanome sont toujours malins.
Tératome, gliome : pas de signification pronostique en soi.
4.5 Schéma évolutif des lésions anatomopathologiques : progression
- Absence de lésion visible
- Lésion précancéreuse et cancer au stade non invasif
- Stade d'invasion locale
- Dissémination métastatique
Condition (état) précancéreuse. Exemple : gastrite chronique.
Lésions précancéreuses :
- Tissu caractérisé par un ensemble lésionnel (+/- bien codifié selon le tissu) traduisant un processus cancéreux plus ou moins manifeste mais sans envahissement ou à un stade limité
- Atypies : degrés
- Mitoses/apoptose
- Troubles de la différenciation
- Différents marqueurs (+/-).
- Terminologie :
- Dysplasies précancéreuses épithéliales ou non épithéliales
- Cancer in situ :
- Carcinome in situ (CIS)
- Néoplasies germinales testiculaires intratubulaires
- Néoplasies intra-épithéliales
- Hyperplasie atypique
- Indispensable dès qu'une tumeur (primitive ou secondaire) atteint 2 mm (greffe de cellules tumorales chez la souris)
- Densité de néovascularisation : corrélée à l'agressivité tumorale (sein, prostate, mélanome, ovaire, estomac, colon)
- Débute dès le stade de lésion précancéreuse avant l'invasion
- Modèles expérimentaux
- Cancers humains : néoplasies intra-épithéliales du col utérin
Balance entre des facteurs angiogènes et anti-angiogènes :
- Cellules tumorales
- Macrophages
- Molécules enrobées dans la matrice extracellulaire
Les capillaires tumoraux sont différents des capillaires normaux et ressemblent aux capillaires du bourgeon charnu.
- Précèdent le cancer invasif et/ou disséminé Exemple : néoplasies intraépithéliales du col utérin
- Parfois fortement associés au cancer invasif Exemple : néoplasies intraépithéliales prostatiques (haut grade)
- Parfois deux maladies apparemment différentes :
- Cancer invasif d'emblée
- CIS d'autre part :
- Glande mammaire :
- Carcinome canalaire in situ = s'étendant dans le quadrant, progression lente
- Carcinome lobulaire in situ (souvent diffus) = facteur de risque d'apparition d'un carcinome canalaire invasif dans le sein ispilatéral (à distance) ou controlatéral
- Urothélium vésical : très mauvais pronostic, indépendant d'une tumeur papillaire associée.
- Glande mammaire :
| Tissu | Lésion précancéreuse |
| Col utérin | Néoplasies intraépithéliales |
| Col utérin (endocol) | Adénocarcinome in situ |
| Urothélium | CIS |
| Glande mammaire | CCIS et CLIS, hyperplasie atypique |
| Bronches | CIS |
| Larynx | Dysplasies/CIS |
| Foie (cirrhose) | Dysplasie hépatocellulaire |
| Moelle hématopoiétique | Dysplasie hématopoiétique |
| Estomac, colon (adénome) | Dysplasies |
| Prostate | Néoplasies intraépithéliales |
| Ovaire | Tumeur à limite de la malignité |
- Tissu limité par une membrane basale
- Tissu non limité par une membrane basale : d'emblée invasif, mais peut être confiné au tissu d'origine.
Carcinome intramuqueux, Carcinome micro-invasif, Microcarcinome
Etapes de l'invasion :
- franchissement de la membrane basale (+++) ou dépassement du tissu d'origine
- dispersion des cellules tumorales
- élaboration d'un stroma avec angiogenése (2 mm)
- envahissement de proche en proche des structures tissulaires pré-existantes
- accès au réseau vasculaire (embols tumoraux) d'où la possibilité de métastases
- extension à un autre organe par contiguïté
- Organe plein :
- nodule plus ou moins limité
- infiltration (suit les zones de moindre résistance)
destruction, refoulement, compression symptomatologie
- Organe creux :
- végétation (exophytique) = polype sessile/pédiculé + tumeur villeuse
- infiltration
sténose, perforation symptomatologie Exemple = adénocarcinome colique.
L'extension locale initiale est particulièrement importante pour le traitement :
- chirurgical : la tumeur est-elle résécable ?
- radiothérapie : ciblage de la radiothérapie ; extension à une région faiblement vascularisée (exemple : loge hyo-thyro-épiglottique) inefficacité de la radiothérapie.
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4.6 - Métastases
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- Lymphatique : carcinomes +++ (sarcomes)
- Sanguine : sarcomes +++ et carcinomes
- Cavitaire : cavités pleurale, péritonéale, méningée, articulaire Exemples : adénocarcinome ovarien, gastrique cavité intrapéritonéale
- Iatrogène : trajets de ponction. Exemples : mésothéliome, ostéosarcome.
- Siège (de la tumeur primitive) : drainage lymphatique et sanguin.
- Connaissance de la voie de drainage lymphatique :
- Curage ganglionnaire adapté
- Ganglion sentinelle
- Métastase dans un ganglion : blocage lymphatique
- Richesse en lymphatiques : métastases ganglionnaires +++
- Circulation porte siège hépatique (adénocarcinome colique)
- Circulation générale : foie, reins, poumons, cerveau (carcinome bronchique)
- Veines prostatiques : rachis lombaire (adénocarcinome prostatique).
- Connaissance de la voie de drainage lymphatique :
- Type histologique : cancers lymphophiles (exemple sein, thyroïde) ou non lymphophiles (exemple carcinome adénoïde kystique des glandes salivaires) : dépend de facteurs plus ou moins connus (molécules de surface « homing »)
- Degré de différenciation : exemple = carcinome neuro-endocrine bien différencié (peu métastatique) versus moyennement ou peu différencié (très métastatique)
- Extension locale : profondeur de l'infiltration (exemple mélanome) = indice de Breslow, taille de la tumeur (exemple carcinome canalaire invasif du sein).
Macroscopie : unique/multiples, nodule/infiltration (exemple : lymphangite carcinomateuse pulmonaire).
- avec modification de l'organe cible (exemple os = lytique ou condensant : poumon, prostate, rein, sein, thyroïde)
- sans modification de l'organe cible
Microscopie :
- Aspect identique à la tumeur primitive
- Différenciation
- Dédifférenciation
- Contingent particulier d'une tumeur complexe.
- facteur de gravité = dépassement de la capsule ganglionnaire +++
- seul l'examen microscopique peut déterminer la staging ganglionnaire réel (pN) : nombre, taille, siège des métastases
- une métastase ganglionnaire peut provoquer une adénopathie ou non (métastase partielle)
- une adénopathie n'est pas synonyme de métastase (blocage lymphatique, hyperplasie, granulome tuberculoïde).
Diagnostic différentiel :
- tumeur primitive (exemple foie : bile, antigène hépatocellulaire = carcinome hépatocellulaire versus corticosurrénalome)
- seconde localisation ? ? = carcinogénèse de champs (2ème cancer du même type : carcinome épidermoïde bronchique et ORL) composante intra-épithéliale (CIS associé) ?
- Synchrone ou métachrone
- Micrométastase :
- cellules tumorales détectées par des méthodes anatomopathologiques = coupes sériées (standard ou immunohistochimie)
- ou autres méthodes
Signification ? Exemple : cellules d'adénocarcinomes mammaires dans la moelle hématopoiétique.
- Métastase révélatrice : cancer primitif ? Exemple : métastase d'un adénocarcinome
- Orientation : siège mais métastases éloignées (exemple métastase dans un ganglion susclaviculaire d'un cancer sousdiaphragmatique).
- Aspect microscopique : cellules claires ? rein.
- Mucosécrétion (histochimie) exclut l'origine rénale.
- Recherche systématique d'une origine prostatique, thyroïdienne car traitements spécifiques immunohistochimie : PSA (antigène spécifique de prostate), thyroglobuline.
- A défaut : adénocarcinome d'origine indéterminée.
Parfois pas de tuméfaction décelable au niveau de la tumeur primitive (exemples : carcinome lobulaire du sein, carcinomes épidermoïdes de l'amygdale).
En général, mauvais pronostic ; conception actuelle = micrométastases dormantes traitement prophylactique.
Exemples :
- chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein
- curage ganglionnaire prophylactique dans des mélanomes de profondeur intermédiaire.
Le pronostic de certains cancers est lié principalement :
- à la récidive locale et aux métastases ganglionnaires régionales.Exemple : carcinome épidermoïdes ORL
- d'autres aux métastases viscérales. Exemples : adénocarcinomes thyroïdiens bien différenciés, carcinomes mammaires.
Parfois accessibles au traitement chirugical : métastase hépatique unique d'un adénocarcinome colique.
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4.7 - Prélèvements
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| 4.7.1 - Prélèvements cellulaires |
Interaction entre anatomopathologiste et clinicien (chirurgien, oncologue, généraliste ou spécialiste).
Il est indispensable d'avoir :
- Renseignements cliniques : c'est une faute de ne pas les transmettre de façon complète et précise sur la feuille de demande d'examen anatomopathologique
- Orientation des pièces opératoires.
Recueil en suspension dans un milieu liquide :
- Naturel (urine, LCR, sécrétions bronchiques)
- Ecoulement (fistule)
- Epanchement (pleurésie, ascite)
Isolement à partir de leur contexte tissulaire
- Recueil mécanique à la surface d'une muqueuse (frottis cervical, brossage de la muqueuse bronchique)
- Ponction-aspiration (cytoponction d'un nodule mammaire)
- Apposition (ganglion lymphatique, tumeur, biopsie).
Impératifs techniques :
- Lames propres, dégraissées
- Eviter les écrasements et les entassements
- Rapidité de fixation (déssication ou laque)
Biopsies
- à l'aiguille ou au trocard (différents diamètres exprimés en G)
- pinces (endoscopies)
- chirugicales :
- partielles
- biopsie-exérèse
Impératifs
- Eviter écrasements, cautérisation
- Fixation immédiate dans le fixateur adéquat ou à l'état frais laboratoire dans les meilleurs délais
- Renseignements cliniques suffisants.
Pièces opératoires
(> biopsie-exérèse). Exemple (sein) : quadrantectomie, mastectomie
Impératifs
- Elle doit parvenir entière, non ouverte
- Renseignements adéquats :
- Identification détaillée de la pièce
- But de l'intervention : diagnostic, curative (site primaire ou métastase) ou palliative, reconstructive, réduction de la masse tumorale
- Siège de la tumeur
- Diagnostic suspecté ou démontré (histologies antérieures)
- Traitements antérieurs (actes chirurgicaux, radiothérapie, chimiothérapie, autres, protocoles)
- Contexte général : condition précancéreuse, facteurs de risque de cancer (tabac)
- Points d'intérêt à rechercher
- Repérage : épinglage sur la pièce, encrage, clip, hameçon, documents radiographiques (mammographie : calcifications)
- Fixation : volume suffisant, en général formol,
Avantages :
- Photographies réalistes
- Choix du fixateur différents fixateurs : aspect des cellules, histochimie, immunohistochimie, microscopie électronique
- Prélèvements pour congélation : histochimie, immunohistochimie, biologie moléculaire, recherche
- Appositions (très utile pour le diagnostic des lymphomes).
Inconvénients :
- Délais d'acheminement
- Risque d'abîmer la pièce quand elle est prélevée à l'état frais
- Risque d'épuiser ou de consommer le matériel tumoral : si congélation anomalies des noyaux. Problème = petites tumeurs +++
- Conditions éthiques (cadre légal, accord des patients).
Donc, réflexion antérieure au prélèvement et contact du service d'anatomie pathologique : quelle pathologie ?
Exemple : tumeur testiculaire après 50 ans (50 % = lymphomes)
Temps majeur de l'analyse des pièces opératoires = examen minutieux, orienté, standardisé
- Buts : (taille, siège, nombre, rapports, extension)
- effectuer un nombre suffisant de prélèvements repérés pour l'examen microscopique.
En pratique la taille d'un prélèvement ne peut excéder 2,5 sur 2 cm.
En pathologie tumorale, un temps très important de l'examen macroscopique est l'examen des marges d'exérèse après encrage de la tranche de section opératoire :
- soit perpendiculairement à cette marge : distance précise (pb = rétractions)
- soit par rasage de la pièce ou au pourtour de la cicatrice d'intervention : à plat (dans ce cas toute tumeur dans le prélèvement est considérée comme marge positive)
Principe :
- réactivité spécifique d'un antigène ou épitope présent dans le tissu avec un anticorps de réactivité connue
- révélation par marquage fluorescent ou colorimétrique
- présence ou absence de telle molécule au niveau :
- des cellules tumorales
- du stroma
- ou de cellules du tissu pré-existant.
Cette technique a eu un impact majeur sur le diagnostic des tumeurs
- De nombreux types de tumeurs expriment des molécules plus ou moins spécifiques (transcriptome tumoral)
- Les épitopes sont très souvent conservés dans le matériel tumoral inclus en paraffine.
- La sensibilité et la spécificité de la technique est généralement bonne
- De nouveaux marqueurs sont analysés
Avantages :
- Peu de matériel tissulaire ou cellulaire
- Analyse à l'échelle cellulaire
Inconvénients : pas quantitative, faux négatifs, positivités aberrantes, …
Utilité :
- Malignité : monoclonalité (chaîne légère kappa ou lambda)
- Type tumoral : carcinome indifférencié de type nasopharyngien (cytokératine +, vimentine -, ALC -, EBV +) ; calrétinine : mésothéliome.
- Origine d'une métastase d'un adénocarcinome : thyroïde (thyroglobuline), prostate (PSA)
- Extension :
- Cellules endothéliales (CD31) autour d'un nodule tumoral : embol.
- Cellules tumorales d'un mélanome (HMB45) noyées dans des cellules inflammatoires : profondeur de l'infiltration.
- Cellules basales (cytokératine de haut poids moléculaire) autour de cellules atypiques dans la prostate : néoplasie intra-épithéliale prostatique.
- Détection de micrométastases d'un carcinome (cytokératine) ou d'un mélanome (HMB45) sur coupes sériées de ganglion.
- Pronostic et réponse au traitement (récepteur aux oestrogènes pour les adénocarcinomes mammaires + recherche).
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4.8 - Apport de l'anatomopathologie au diagnostic des tumeurs
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Tumeur maligne traitement lourd, pronostic péjoratif… Donc nécessité d'une preuve.
Actuellement la preuve est toujours histopathologique (sauf leucémies) : tissu cancéreux d'un type déterminé examiné sur coupes de prélèvement(s) tissulaire(s) techniqués(s) de manière conventionnelle (coupes après inclusion en paraffine) par un médecin anatomopathologiste dans un laboratoire agréé.
Cette preuve est conservée pendant au moins 10 ans au laboratoire
« Tumeur maligne » n'est pas un diagnostic anatomopathologique : nécessité d'un diagnostic précis = type tumoral répondant à des critères histopathologiques reconnus (OMS)
mise en place d'une stratégie pour acquérir le tissu pour le diagnostic +++
- Produit d'aspiration à l'aiguille : cellules.
- Avantages : rapide (heures), peu chère, vérifie qu'un prélèvement est contributif, indolore
- Inconvénients : pas suffisant pour entreprendre un geste chirurgical majeur (% erreurs inévitables de la cytologie), ne peut déterminer le caractère invasif +++, nécessite un savoir technique (la ponction) et un cytopathologiste compétent +++, faux négatifs.
- Biopsie à l'aiguille : la quantité de tissu doit être suffisante. Pour certaines tumeurs traitées en première intention par chimiothérapie, la biopsie initiale peut être le seul matériel diagnostic +++ Exemple : carcinome mammaire
- Avantages : rapide (résultat urgent en 12 à 24 heures si cela est nécessaire), preuve du cancer
- Inconvénients :
- Difficultés pour certaines pathologies (tumeurs des tissus mous et tumeurs osseuses)
- Faux négatifs
- Ecrasement si prolifération cellulaire fragile
- Taille : si CIS, peut-on exclure une invasion ?
- Déplacement de lésions ou d'épithélium normal : faussement invasif
Si doute : biopsie chirurgicale
- Biopsie chirurgicale : la biopsie-exérèse est le procédé de choix pour la plupart des tumeurs
- Avantages : matériel suffisant, repérage
- Inconvénients : invasif, la biopsie-exérèse n'est pas recommandée pour les sarcomes (nécessité d'une marge large de 1 à 2 cm).
- Produits de résection endoscopique (prostate, vessie) ou de curetage (utérin) :
- Avantages : matériel abondant, traitement
- Inconvénients : +/- orientables, ne permettent pas de savoir si la résection a été complète (la résection complète dans ce cas est un terme clinique)
Jamais suffisante pour le diagnostic initial d'une TM. Grande valeur comme adjoint du diagnostic tissulaire :
- Cytoponction d'un nodule isolé : si la ponction est négative permet d'éviter à une intervention chirurgicale Exemples : Nodules thyroïdiens froids +++ : diminution importante du nombre d'interventions
- Valeur de dépistage. Exemples : dépistage de néoplasie intraépithéliale du col utérin par frottis cervicovaginaux, dépistage d'un CIS par la cytologie urinaire.
- Orientation en cas d'épanchement, de syndrôme méningé : cellules suspectes explorations complémentaires adaptées
- Cancer connu : dans ce cas la cytologie est idéale pour confirmer une métastase, une récidive.
Examen extemporané : pratiqué sur des coupes à congélation du tissu frais en cours d'intervention.
Indication : quand le résultat anatomopathologique peut modifier le geste opératoire.
Circonstances :
- Programmé. Exemple : tumeur mammaire ponction : cellules suspectes.
Intervention : confirmation du diagnostic mastectomie - Découverte en per-opératoire d'une « tumeur »
Il est toujours suivi par un examen selon les techniques standard
Résultats attendus :
- Prélèvement contributif : oui, il y a suffisamment de tissu pour permettre un diagnostic
- Malignité : oui, il s'agit d'une tumeur maligne
- Type tumoral : carcinome épidermoïde infiltrant
- Extension : tumeur à moins de 0,5 cm de la marge antéro-interne
Cet examen a des limites :
- taille de la tumeur
- pathologie (lymphomes, sarcomes)
- tissu (os, tissu adipeux)
- échantillonage
- aspects trompeurs (erreurs) ou ambigus ( ?)
- technique
En dehors de l'état général du patient, le pronostic d'une tumeur dépend essentiellement dans la grande majorité des cas
- du type tumoral
- de l'extension du cancer +++
Exemple : facteurs pronostiques du carcinome infiltrant du sein
- nombre de ganglions atteints +++ (curage de niveau I-II avec au moins 10 ganglions)
- taille de la composante invasive de la tumeur +++
- corrélée au statut gg, mais facteur pronostic indépendant
- corrélée au risque de métastases viscérales et à leur délai de survenue
- facteur majeur dans les cancers N0 : survie sans récidive d'environ 90 % à 20 ans pour les canalaires <1 cm
- quadrants internes (ganglions mammaires internes)
- grade histologique (score de Scarf et Bloom)
- atteintes vasculaires sanguines ou lymphatiques
- type histologique (médullaire vrai, tubulaire, colloïde muqueux)
- statut des récepteurs (immunohistochimie)
- grade nucléaire.
Etude anatomopathologique de la pièce opératoire = moyen le plus efficace de prédire le pronostic certaines interventions sont pratiquées essentiellement pour le staging anatomopathologique : pTNM (UICC).
Des tumeurs de même type tumoral au même stade peuvent avoir une agressivité très différente utilité d'un grading histologique permettant de distinguer ces tumeurs.
Différents grading :
- Différenciation. Exemple : adénocarcinome de prostate score de Gleason basé sur la différenciation des deux composantes principales de la tumeur
- Bien différencié : Gleason <7 = bon pronostic
- Moyennement ou peu différencié : Gleason >7 = pronostic plus péjoratif
- Nucléaire. Exemple : grading de Fuhrman des cancers du rein
- Grading plus complexes associant des critères différents :
Exemple 1 : carcinomes neuroendocrines dits bien différenciés/moyennement ou peu différenciés : mitoses, nécrose.
Exemple 2 : carcinome infiltrant du sein score de Scarf et Bloom : glandes/massifs, mitoses, nécrose.
Inconvénients de ces scores : nécessite une certaine expertise, variabilité inter-observateur.
- Bilan pré-opératoire : résécabilité ?
- Biopsies étagées (cancer bronchique)
- Ponction d'un nodule (métastatique ?)
- Examen d'un liquide d'épanchement
- Score de Gleason + % de cancer dans les biopsies + niveaux de PSA sériques = probabilité d'une atteinte extracapsulaire dans les adénocarcinomes de prostate (indication opératoire).
- Bilan per-opératoire : examen extemporané
- Tissu tumoral, malignité, type de la tumeur
- Marges d'exérèse
- Bilan post-opératoire
- pTNM et staging
- Indications de traitements adjuvants
- Regroupements homogènes des patients (essais thérapeutiques)
- Dépassement capsulaire ganglionnaire : radiothérapie à fortes doses
- Etat des marges opératoires : geste complémentaire (reprise chirugicale, radiothérapie) guidé par le repérage de la zone atteinte.
- Facteurs prédictifs de la réponse aux traitements. Exemple : cancer canalaire infiltrant du sein statut des récepteurs aux oestrogènes
- Prédit la réponse aux traitements antihormonaux (tamoxifène, raloxifène)
- Plus efficace que le dosage biochimique.