Cancérologie 18

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Auteurs : M. Gatineau, F. Charlotte, E. Jauffret, M. Riquet, F. Baillet

Véritable fléau mondial, en constante progression depuis 50 ans, les cancers bronchiques (CB) sont essentiellement dus au tabac et gardent un pronostic catastrophique malgré les réels progrès réalisés dans la compréhension de la cancérogenèse et ceux faits en thérapeutique ces dernières années.

13.1 Epidémiologie des cancers bronchiques

Quelques chiffres, tirés du Centre Internationale de Recherche sur le Cancer (CIRC), suffisent à donner le vertige. En effet, dans le monde, en l'an 2000, il y a eu :

Concernant les cancers bronchiques, on a relevé :

• 12 % des cancers sont des CB mais les CB sont responsables de 17 % des décès par cancer
• 73 % sont des hommes, 27 % des femmes Sex ration mondial = 3/1
• Répartition mondiale :
  • 38 % en Asie de l'Est
  • 18 % en Europe
  • 16 % en Amérique du Nord
  • 12 % en Europe de L'Est
• 224 317 nouveaux cas de CB en Europe de l"Ouest

Pour la France les chiffres sont aussi préoccupants :

• Soit une incidence de :
  • 54/100 000 habitants pour les hommes
  • 13/100 000 habitants pour les femmes.

A côté des chiffres bruts, des tendances inquiétantes sont enregistrées :

• Les données récentes montrent une nette augmentation de la proportion de femmes, conséquence directe de leur entrée massive dans le tabagisme. Aux Etats unis, par exemple, 45 % des nouveaux cas de CB surviennent chez les femmes. Le cancer bronchique est ainsi devenu la première cause de mortalité par cancer chez les femmes en 1987, aux USA, devant le cancer du sein.
• En France, on devrait assister au même phénomène dans 20 ans. En effet, alors que le tabagisme affichait un sex-ratio homme/femme de 3 voire 4 dans les années 1970, il est désormais de 1 chez les moins de 20 ans.
• L'incidence des cancers bronchiques a tendance à diminuer chez les hommes dans les pays qui sont entrés historiquement le plus tôt dans le tabagisme (Etats-Unis d'Amérique, Grande-Bretagne) en raison des grandes campagnes d'incitation à l'arrêt effectuées depuis trente ans dans ces pays.
• Cependant l'incidence mondiale devrait encore croître à cause de la proportion de plus en plus grande de fumeurs dans les pays émergeants les plus peuplés comme la Chine et l'Union Indienne où on note près de 50 % de fumeurs dans les populations adultes masculines urbaines.

On distingue deux grands types pronostiques et thérapeutiques de CB :

• les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) : 85 %
• les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) : 15 %

Cette distinction est rendue nécessaire car ces 2 types de cancer ont des caractéristiques totalement différentes (cf. cours CBPC, chapitre 14) : origine, temps de doublement, fréquence des métastases, sensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Ainsi, les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont une origine malpighienne, un temps de doublement plus lent de l'ordre de quelques mois, sont peu sensibles aux cytotoxiques, le traitement curatif reposant sur la chirurgie.

On distingue trois grands groupes de CBNPC :

• les carcinomes épidermoïdes : 40 %
• les adénocarcinomes : 40 %
• les carcinomes à grandes cellules : 20 %

Leur pronostic global les réunit. Il est effroyable : il n'y a que 10 % des malades en vie à 5 ans.

13.2 - Etiologie

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Une seule est responsable de 90 % des cancers bronchiques : le tabac.

• Facteur de risque essentiel suspecté dès le début du siècle et clairement reconnu dans les années 50.
• Responsable de :
  • 99 % des cancers épidermoïdes,
  • 95 % des CBPC
  • 90 % des carcinomes à grandes cellules et
  • 70 % des adéno-carcinomes
• Plus de 2000 carcinogènes identifiés, dont les hydrocarbones polycycliques (Benzopyrène) et les Nitrosamines.
• Le risque lié au tabagisme dépend :
  • de la durée,
  • de la quantité quotidiennne,
  • du type de tabac
  • de l'âge de début,
  • de l'inhalation ou non.
• Le facteur le plus important est la durée : le risque varie comme la puissance 4 de la durée (× 16) ; alors qu'il double si la quantité double.
• Le Paquet-Année (PA : nombre de paquets/jour × durée en année) est une représentation pratique mais mauvaise du risque.
  Par exemple pour 20 PA : un demi-paquet par jour pendant 40 ans est beaucoup plus « risqué » en terme de cancer bronchique qu'un paquet par jour pendant 20 ans.
• Le risque relatif global est de 15 : fumer augmente de 1500 % le risque de développer un cancer bronchique.
  Il n'y a pas de valeur seuil en dessous duquel le risque est nul.
• L'arrêt du tabac diminue le risque mais ne le ramène jamais au risque du non-fumeur.
• On constate une légère diminution du tabagisme chez les plus de 40 ans, mais celui-ci reste constant voire en recrudescence chez les plus jeunes.
• Le tabagisme passif augmente le risque de 35 % et serait responsable de 2 à 3000 morts pour cancer bronchique par an aux Etats Unis.

Les autres causes sont secondaires mais certaines expositions professionnelles donnent lieu à une réparation :

• Non professionnelles :
  1. Radiations Ionisantes Naturelles : Essentiellement, le Radon 222 provenant de la dégradation du Radium 226 et de l'Uranium 238. C'est un gaz que l'on trouve dans le sol, les roches, les nappes d'eau souterraines. A concerné autrefois les travailleurs des mines d'uranium. Risque relatif controversé de l'ordre de 1,15.
  2. Pollution atmosphérique : vraisemblable, une étude récente montrant une association significative entre le taux de pollution et le taux de cancers bronchiques dans six villes américaines, difficile à quantifier mais probablement faible. Les benzopyrènes, le dioxyde de souffre et les oxydes de fer sont incriminés.
• Professionnelles :

•  
  • 8 causes reconnues donnent lieu à une réparation au titre de maladie professionnelle (cf. tableau 6) avec un délai de prise en charge (durée entre le début de l'exposition professionnelle et le diagnostic) toujours supérieur à 30 ans.
  • L'amiante est le risque professionnel le plus fréquent. Ses effets se multiplient à ceux du tabac. Toutes les fibres d'amiante sont en cause. Depuis 1996, il n'est plus nécessaire d'apporter une « preuve clinique » d'exposition à l'amiante (asbestose, plaques pleurales bilatérales plus ou moins calcifiées ou plaques péricardiques, pleurésie exsudative, épaississements pleuraux bilatéraux), grâce à la création du tableau 30bis.
  • D'autres expositions sont reconnues cancérigènes par le CICR mais ne donnent pas lieu à réparation : gaz moutarde, béryllium, Cadmium, silice, cobalt, laines de roche, fibres de verre…

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13.3 Biologie du CBNPC

• Le gène K-Ras : des mutations au codon 12 sont retrouvées dans environ 25 % des CBNPC opérés, presque toujours des adénocarcinomes. Ces mutations semblent corrélées à un plus mauvais pronostic.
• La Protéine c-erbB2 (ou HER2neu) est retrouvée hyper-exprimée dans 30 % des adénocarcinomes. Cette protéine est un récepteur à des facteurs de croissance et favorise la multiplication cellulaire.
• La protéine Bcl 2, impliquée dans la résistance à l'apoptose, est retrouvée hyper-exprimée dans 25 % des CBNPC.
• La télomérase est une enzyme responsable de l'allongement des télomères, dont l'activité est en général quasiment nulle dans les cellules normales. Elle est fréquemment (> 50 %) retrouvée augmentée dans les CBNPC agressifs (et les CBPC) empêchant ainsi le raccourcissement chromosomique survenant au cours de la division cellulaire et donc l'apoptose.
• Les protéines suppresseurs de tumeurs :
  1. la protéine Rb est modifiée dans 20 à 30 % des CBNPC, responsable d'une activation du cycle cellulaire.
  2. La protéine p53 est anormale dans 50 % des CBNPC, protéine responsable de l'apoptose p53-dépendante et de l'arrêt du cycle cellulaire.
  3. d'autres anomalies sont relevées : citons les diminutions d'expression des protéines p16 et p15, l'inhibition de la progression du cycle cellulaire, des altérations fréquentes des régions chromosomiques 9p ou 3p.

13.4 Anatomopathologie

• Lésion précancéreuse
  La métaplasie malpighienne est le remplacement de l'épithélium bronchique de type respiratoire fait de cellules caliciformes et de cellules ciliées par un épithélium pavimenteux stratifié appelé malpighien. Il ne s'agit pas d'une lésion précancéreuse. Une anomalie de maturation appelée dysplasie peut survenir sur un épithélium métaplasique et est considérée comme une lésion précancéreuse. Elle se caractérise par une désorganisation architecturale et des anomalies cytonucléaires des cellules malpighiennes. On distingue les dysplasies légères, moyennes ou sévères. La dysplasie sévère peut être considérée comme un carcinome in situ (ou intra-épithélial). Dans ce cas, il n'y a pas de rupture de la lame basale et d'infiltration tumorale du chorion.
• Formes macroscopiques
  Ce type tumoral se manifeste le plus souvent par un bourgeon endobronchique, proximal facilement accessible par fibroscopie. Il s'agit parfois d'une masse péribronchique proximale par infiltration du tissu pulmonaire avoisinant Les masses pulmonaires périphériques sont beaucoup plus rares. La tumeur peut être excavée en son centre par une nécrose. Dans ce cas elle ne doit pas être confondues cliniquement acec un abcès pulmonaire.
• Formes histologiques
  Cette prolifération tumorale rélise des massifs pleins ou excavés par une nécrose centrale. Il sont constitués de cellules de grandes tailles qui ressemblent plus ou moins à des cellules malpighiennes. On retrouve notamment des ponts d'union intercellulaires et une production de kératine par les cellules tumorales sous la forme d'une dyskératose (kératinisation de cellules isolées) ou d'une parakératose (cellule kératinisée à noyau pycnotique). Selon le degré de différenciation, on distingue les tumeurs bien, moyennement et peu différenciées et selon le degré de kératinisation, des formes kératinisantes, non ou peu kératinisantes.
• Colorations spéciales
  Les techniques par le PAS, le PAS-amylase et le bleu alcian sont négatifs car les cellules tumorales des carcinomes épidermoïdes ne sont pas mucosécrétantes.
• Diagnostics différentiels
  • Métastases d'un carcinome épidermoïde : en cas de nodule périphérique, il peut s'agir d'une métastase. Le bilan à la recherche d'une tumeur primitive est facile car correspondant à des sites d'accès facile : tumeurs ORL buccales, oesophage, col utérin.
  • Carcinome à grandes cellules : c'est un carcinome indifférencié non mucosécrétant, non kératinisant. Il n'y a pas de pont d'union entre les cellules tumorales.

• Lésion précancéreuse
  L'hyperplasie adénomateuse atypique est une forme de lésion précancéreuse que l'on retrouve fréquemment en périphérie des adénocarcinomes. Elle est caractérisée par une hyperplasie avec des anomalies cytonucléaires discrètes des pneumocytes tapissant les parois alvéolaires.
• Formes macroscopiques
  Il s'agit soit d'un nodule intra-parenchymateux ou plus rarement d'une masse bronchique proximale. Il existe une forme macroscopique particulière réalisant un aspect pneumonique qui correspond histologiquement à la forme bronchiolo-alvéolaire.
• Formes histologiques
  Il existe quatre sous-types architecturaux selon la classification de l'OMS :
  • Acineux : Les cellules tumorales forment de petits amas au sein desquels on retrouve de petites cavités. Il existe une stroma-réaction fibreuse.
  • Papillaire : Les cellules tumorales recouvrent des expansions conjonctives en doigt de gant appelées papilles qui sont situées dans des cavités creusées dans des massifs tumoraux.
  • Solide à sécrétion mucineuse : Les cellules tumorales sont disposées en nappes ou en massifs sans agencement particulier dans un stroma fibreux.
  • Bronchiolo-alvéolaire (pur, non-invasif) : Dans cette forme, les cellules tumorales tapissent les parois alvéolaires en respectant l'architecture globale du tissu pulmonaire. Il existe deux formes : localisée, périphérique, d'évolution lente chirurgicale et une forme diffuse bilatérale réalisant un syndrome alvéolaire avec une hypersécrétion de mucus par les cellules tumorales. Il faut préciser qu'une tumeur bronchiolo-alvéolaire comportant une composante invasive, c'est-à-dire caractérisée par la présence d'un foyer fibreux détruisant les parois alvéolaires et contenant des cellules carcinomateuses, doit être considérée comme un sous-type mixte.
  • Mixte : Combinaison de plusieurs sous-types histologiques.
• Colorations spéciales et immunohistochimie
  Les techniques par le PAS, le PAS-amylase et le bleu alcian permettent de mettre en évidence une mucosécrétion dan le cytoplasme des cellules tumorales des adénocarcinomes, ce qui permet de les différencier des carcinomes épidermoïdes qui ne sont pas mucosécrétants.
  En immunomarquage, les cellules tumorales expriment la cytokératine (CK) 7 mais pas la cytokératine 20.
• Diagnostics différentiels
  • Métastases :
    en cas de tumeur isolée périphérique, il est souvent difficile de différencier une tumeur primitive d'une métastase. Parfois des signes d'appel et/ou un bilan d'extension permettent de rattacher la tumeur pulmonaire à un site primitif. L'immunomarquage peut être utile pour certains types de métastases : les cellules tumorales des métastases d'adénocarcinomes coliques sont CK7- et CK20+. Les cellules tumorales des carcinomes à cellules claires du rein sont CK7- et CK20-. De plus les cancers primitifs sont TTF-1 positifs (marqueurs spécifiques thyroïdiens et pulmonaires non à petites cellules)
  • Carcinomes à grandes cellules :
    c'est un carcinome indifférencié non mucosécrétant.