Cancérologie 16

11.8 - Indications thérapeutiques des formes non métastasées

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L'hormonothérapie est indiquée en cas de RH+ ou, en l'absence de renseignement sur les RH, chez les patientes dont la métastase est apparue tardivement avec une évolution lente.

Les indications sont les lésions cutanées ou ganglionnaires ou osseuses ; le Tamoxifène classiquement utilisé en premier est désormais supplanté par les anti-aromatases stéroïdiens (Arimidex°, Fémara°) plus efficaces et mieux tolérés ce d'autant qu'il a été donné en adjuvant sur 5 ans et arrêté depuis moins d'un an ; en cas d'échappement, on utilisera, outre le Tamoxiféne, l'Aromasine et les progestatifs.

La chimiothérapie est indiquée chez les patientes non-hormonosensibles (RH-) ou échappant à toutes les hormonothérapies ou dont la métastase a un profil d'évolution rapide : foie, lymphangite ou lâcher de ballons pulmonaire, sein inflammatoire,...

En cas de chimiothérapie adjuvante par anthracyclines (FEC), sera plutôt utilisée une association à base de taxane et/ou vinorelbine ; le choix sera aussi fonction de l'état générale de la patiente et de ses constantes métaboliques. L'arrivée de chimiothérapies orales efficaces (Capécitabine ou Xéloda, vinorelbine orale) permet aussi des traitements à domicile privilégiant la qualité de vie.

Les bisphosphonates en association à la chimiothérapie (en perfusion) ou à l'hormonothérapie (per os) s'adressent aux hypercalcémies (qui sont devenues rares) et surtout aux métastases osseuses qu'elles soient lytiques ou condensantes avec une bonne action antalgique et surtout un effet préventif partiel sur l'apparition de nouvelles métastases osseuses.

Globalement, grâce aux combinaisons des divers traitements médicaux, la survie moyenne des formes métastatiques dépasse les 2 ans.

• Tumeurs égales ou inférieures à 3 cm
  Après tumorectomie + radiothérapie (association concernant 75 % de l'ensemble des malades porteuses de cancer du sein) les récidives locorégionales sont égales ou inférieures à 10 % et les résultats esthétiques sont presque toujours satisfaisants. Le taux de conservation mammaire est de 90 %. Les rares récidives sont traitées par mastectomie de rattrapage avec souvent une reconstruction (surtout selon le souhait ou non de la malade).
• Tumeurs supérieures à 3 cm
  Le taux de conservation mammaire varie selon le moment où l'on décide de la suite du traitement conservateur ou non :

• 
  
  Après ces traitements les résultats esthétiques sont variables et dépendent principalement de la taille initiale de la tumeur. Ils dépendent aussi de la qualité de la radiothérapie, en particulier des paramètres de la curiethérapie.
  En matière de survie on ne constate pas de différence entre les traitements à visée conservatrice et les traitements non conservateurs, que les comparaisons soient randomisées ou non.

11.9 - Indications thérapeutiques des formes métastasées

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S'il s'agit d'un cancer d'emblée métastasé le traitement locorégional associé au traitement général est entrepris secondairement et fait appel en général toujours à une radiothérapie exclusive.

Le plus souvent les métastases apparaissent secondairement :

• La radiothérapie est indiquée en cas de métastases osseuses dans un but antalgique ou plastique.

Sur le plan antalgique l'indication est portée si la douleur résiste au traitement général spécifique et si elle est localisée. On ne traite que 1 ou 2 foyers en même temps. Des douleurs résiduelles de type mécanique peuvent persister après radiothérapie au niveau des vertèbres. Elles peuvent disparaître grâce à une vertébroplastie.

Sur le plan plastique la radiothérapie permet l'arrêt de l'évolution tumorale en zone irradiée avec les doses indiquées et une certaine recalcification se produit lentement.

En cas de métastase d'un os long, et surtout d'un os porteur, l'effet plastique est insuffisant si la corticale est franchement atteinte. Plutôt que de courir le risque d'une fracture, il est alors préférable de commencer par un traitement orthopédique. Que le traitement orthopédique soit réalisé pour une fracture ou pour une menace de fracture, il est nécessairement suivi de radiothérapie.

Les métastases cérébrales sont traitées de l'encéphale en totalité sans attendre pour éviter l'apparition de déficits neurologiques ou l'évolution vers le décès d'origine neurologique. Exceptionnellement avec ce cancer on peut observer une métastase unique à traiter par chirurgie si son siège le permet ou par radiochirurgie (stéréoradiothérapie en séance unique) si la taille le permet.

11.10 - Compréhension de la place actuelle des traitements conservateurs dans le traitement locorégional du cancer du sein

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Note informative annexe par F. Baillet

En 1894, Halstedt, chirurgien américain, met au point la mastectomie radicale qui s'impose comme traitement standard compte tenu que les tumorectomies s'accompagnaient alors de récidives locales environ 1 fois sur 2. Ces récidives n'étaient pas étonnantes car l'analyse histologique minutieuse des pièces de mastectomie a montré qu'il y a des foyers à distance du foyer tumoral principal dans 40 % des cas. Ces foyers constituent la maladie résiduelle infraclinique intra mammaire qui justifient l'irradiation de base à 50 Gy du sein en entier en cas de traitement conservateur. Il faut savoir que même la mastectomie radicale ne réduit pas à zéro le risque de récidive locale liée à la maladie résiduelle. Il y a encore 10 à 25 % de récidives locales après mastectomie, pourcentage variable selon l'importance de l'envahissement ganglionnaire. Les mastectomies super-radicales essayées pour réduire ce risque n'ont abouti qu'à créer des séquelles plus importantes chez les malades. Elles ont permis cependant de connaître la fréquence des envahissements ganglionnaires axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes. C'est l'utilisation de la radiothérapie externe qui va réduire de façon importante ce risque. La bonne dose pour y arriver, la dose de 50 Gy de la radiothérapie de base a été bien définie par G.H. Fletcher, radiothérapeute américain dans les année soixante. Cette dose divise par 3 ou 4 le risque de récidive, que le traitement chirurgical soit radical ou conservateur. C'est cette radiothérapie externe complémentaire qui a permis d'abandonner la mastectomie radicale de Halstedt au profit de la mastectomie de Patey pratiquement seule utilisée maintenant, intervention beaucoup moins mutilante puisqu'elle préserve les muscles pectoraux.

En 1929, G. Keynes, chirurgien anglais, compare les résultats qu'il obtient par des tumorectomies associées à des implantations d'aiguilles de radium (curiethérapie) à ceux qu'il obtient par mastectomies. Il observe 2 fois moins de récidives avec les mastectomies mais sans influence sur la survie, ce qui sera confirmé 39 ans plus tard. En 1937, V. Peters, radiothérapeute canadienne, compare les résultats qu'elle obtient par des tumorectomies associées à des radiothérapies externes par 200 KV (radiothérapie externe de l'époque par tubes à rayons X) du sein et des aires ganglionnaires à ceux qu'elle obtient avec des mastectomies. Elle obtient moins de récidives avec la mastectomie mais sans influence non plus sur la survie jusque 30 ans après le traitement initial. Il ressortait de ses 2 études que, contrairement à ce qu'on pensait initialement, il y avait peu ou pas de risque pour la survie à faire un traitement conservateur même si les récidives étaient plus fréquentes.

En 1949, F. Baclesse, radiothérapeute français, entreprend des radiothérapies externes pré-opératoires dans le but d'améliorer les résultats de la chirurgie et, dans certains cas, de rendre opérables des tumeurs initialement inopérables. Cette démarche était logique dans la mesure où le cancer du sein manifestait une indiscutable radiosensibilité quand, pour une raison ou une autre, on était amené à irradier par 200 KV des tumeurs mammaires. Ayant découvert que 1/3 des tumeurs irradiées étaient stérilisées à l'examen de la pièce opératoire, et dans la mesure où cette radiothérapie pré-opératoire ne rendait pas plus difficile la chirurgie, ce radiothérapeute a érigé en système le principe de l'irradiation-test suivie, selon l'importance de la réponse, d'une mastectomie si la tumeur restait importante, d'une tumorectomie si elle devenait petite, et d'un complément de radiothérapie externe si elle avait disparu.

Puis, dans les années cinquante - soixante, sont apparus les photons de haute énergie (télécobalts, betatrons puis accélérateurs linéaires). Il devenait possible de mettre la dose que l'on voulait où l'on voulait, en particulier dans le sein. Les réactions cutanées en cours de traitement n'étaient plus un obstacle et les séquelles cutanées, quasi inévitables avec le 200 KV (dépigmentation, télangiectasies) disparaissaient. Parallèlement, sous l'action de B. Pierquin, radiothérapeute français, le radium était remplacé par l'iridium (Ir 192) qui permettait de traiter de plus grands volumes qu'avec le radium, avec une meilleure géométrie, une dosimétrie plus précise et plus reproductible. R. Calle, radiothérapeute français, prenait la suite de F Baclesse en utilisant la radiothérapie-test avec le télécobalt, à la dose de 55 Gy, pour les tumeurs de plus de 3 cm impossibles à traiter d'emblée par tumorectomie irradiation. Pour les tumeurs de 3 à 7 cm, il obtenait ainsi 50 % de conservation mammaire là où les autres avaient 100 % de mastectomies. Il réalise une comparaison appariée avec des cas identiques traités par mastectomie d'emblée au Mémorial Hospital de New-York : une fois de plus, on constate qu'il n'y a pas de différence de survie. A la même époque, J.M. Spitalier, chirurgien français, et R. Amalric, radiothérapeute français, traitent, à Marseille, les mêmes cas par radiothérapie gamma jusqu'à dose complète. Il s'agit alors de tentatives de radiothérapies exclusives et non plus seulement de radiothérapies-tests. S'il persiste une tumeur palpable en fin de traitement, une chirurgie est réalisée. Le taux de conservation atteint alors 70 % pour des tumeurs de 3 à 7 cm. A la même époque B. Pierquin utilise la curiethérapie par Ir 192 en surdosage pour les mêmes cas et le taux de conservation atteint le chiffre de 90 %, mais au prix de bons résultats esthétiques ne dépassant pas 50 %. Pour améliorer ces derniers, il passe à la radiothérapie-test de 45 Gy suivie de tumorectomie avec surdosage d'Ir 192 à doses faibles. L'efficacité locale est alors la même et les résultats esthétiques améliorés. Pour notre part, nous adoptons le principe de la radiothérapie menée systématiquement à son terme avec un surdosage par Ir 192 mais avec des doses inférieures qui seront plusieurs fois réduites. Pour les mêmes cas (tumeurs de 3 à 7 cm) le taux de conservation reste alors à 90 % mais les bons résultats esthétiques passent à moyen terme (5 ans) de 50 % à 80 %. La constatation de la plus grande efficacité de la curiethérapie comparativement à la radiothérapie externe, en technique de surdosage pour le traitement de tumeurs en place, n'était pas étonnante. Dans toutes les localisations tumorales où la comparaison a pu être faite, la même constatation a été faite. D'ailleurs, cette supériorité a été démontrée dans un essai randomisé réalisé à l'Institut Curie comparant radiothérapie externe et curiethérapie de surdosage chez des malades n'ayant plus de tumeur palpable après radiothérapie externe. Une désescalade des doses s'est produite avec amélioration des résultats esthétiques et fonctionnels sans diminution de l'efficacité anti-tumorale. Au début de l'utilisation des photons de haute énergie, en effet, certains croyant bien faire, ont donné des doses très élevées comme le permettait la tolérance en cours de traitement mais avec des séquelles en particulier à type de fibrose ou de rétraction du sein sans améliorer de façon notable l'efficacité antitumorale. Comme les super chirurgies les super radiothérapies n'ont rien apporté d'utile. Contrairement à ce que l'on pensait depuis le début de l'utilisation de la radiothérapie dans le cancer du sein, ce cancer n'est pas particulièrement radiorésistant. Il n'est pas nécessaire de dépasser 50 Gy pour la maladie infraclinique à distance du foyer tumoral (G. Fletcher) et, pour une tumeur laissée en place, il n'est pas nécessaire de dépasser 70 Gy en doses totales. Avec ces modifications de doses, les séquelles esthétiques et fonctionnelles ont presque disparu.

Toujours à la même époque, 3 essais, cette fois-ci randomisés, ont comparé aux USA, en France et en Italie le traitement conservateur par chirurgie + radiothérapie à la mastectomie, suivie plus ou moins de radiothérapie (B. Fisher, D. Sarrazin, U. Veronesi) : là non plus aucune différence de survie n'a été trouvée. L'essai de B. Fisher a confirmé, en plus, les données de G.H. Fletcher à savoir qu'en cas de chirurgie passant bien au large de la tumeur une radiothérapie post-opératoire de 50 Gy divise par 3 ou 4 le risque de récidive locale (à partir de la maladie infraclinique intramammaire).

A partir des années 1980, se développe la chimiothérapie adjuvante. C. Jacquillat, en 1980, a l'idée de l'utiliser en premier pour agir le plus tôt possible sur le risque métastatique. A sa suite, d'autres font de même. Tous constatent de fréquentes régressions importantes et même des réponses cliniques complètes dans environ 15 % des cas. Pour des tumeurs initialement inaccessibles à une tumorectomie, il devenait possible de faire un traitement conservateur à la place d'une mastectomie.

Le dogme de la mastectomie systématique pour les tumeurs de plus de 3 cm était ébranlé à nouveau. Le traitement conservateur des tumeurs de grande taille n'était plus une façon exceptionnelle de traiter, n'existant que dans quelques équipes seulement. Mais pour le traitement conservateur, la chimiothérapie première apportait-elle quelque chose de plus que la radiothérapie-test ? Un essai réalisé à l'Institut Curie a montré que la chimiothérapie première n'apportait rien de plus par rapport à la radiothérapie-test. Actuellement les indications sont donc, pour les tumeurs de plus de 3 cm, soit une chimiothérapie première, soit une radiothérapie-test première, soit les 2, puis une décision selon le résultat obtenu. Certains cependant sont restés attachés à l'indication d'une mastectomie d'emblée, suivie ou non d'une reconstruction mammaire immédiate ou différée.

En 1990, grâce à un diagnostic plus précoce et grâce à une application systématique du traitement conservateur par chirurgie plus radiothérapie aux tumeurs égales ou inférieures à 3 cm, plus des 3/4 des femmes ont bénéficié en France d'un traitement conservateur alors qu'il n'y en avait qu'un tiers aux USA.

En 1987, une méta-analyse des essais randomisés concernant 17 000 patientes a montré que la radiothérapie associée à la chirurgie n'améliorait pas la survie. Reprise en 1995 avec 20 000 patientes, la méta-analyse a montré que les récidives locorégionales étaient divisées par 3 avec la radiothérapie, que les décès par cancer du sein étaient diminués mais que les décès d'autres causes étaient augmentées d'autant. Des études éliminant les séries les plus anciennes qui n'irradiaient pas de façon correcte ont montré que la radiothérapie donnait une amélioration de la survie d'environ 10 %. Contrairement à ce que l'on pensait autrefois, le coeur n'est en effet pas radiorésistant. Avec le temps, les effets de la radiothérapie sur le coeur deviennent néfastes. Cette dernière doit donc être bien conduite pour préserver au maximum coeur et poumons.

Au total les traitements conservateurs sont devenus plus fréquents et de meilleure qualité et les complications sont devenues exceptionnelles. Enfin, bien réalisé comme il l'est maintenant, le traitement locorégional a une action favorable, modeste mais réelle, sur la survie.

11.11 - Points essentiels

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1. Le cancer in situ est canalaire (galactorique) ou intralobulaire, il n'est pas infiltrant, il ne donne pas de localisations à distance ganglionnaire ou métastatique. Non traité il devient infiltrant dans 50 % des cas.
   Le cancer infiltrant qu'il soit canalaire (forme la plus fréquente) ou lobulaire ou d'une autre forme est à risque métastatique.
2. Le risque métastatique en cas de cancer infiltrant est suffisamment faible pour ne pas justifier une chimiothérapie adjuvante si :
   • T 0,5 cm ou T > 0,5 cm et < 1 cm N- (pas d'envahissement ganglionnaire histologique)
   • SBR I
   • Récepteurs hormonaux positifs
   • Age > 35 ans
3. En présence d'une tuméfaction d'un sein les signes cliniques en faveur du cancer sont : l'attraction cutanée ou l'envahissement cutané, la présence d'une adénopathie axillaire, accessoirement la dureté et le caractère indolore de la tuméfaction.
4. Les signes radiologiques en faveur d'un cancer sont : opacité à contours irréguliers typiquement spiculés (image stellaire) avec microcalcifications en amas au niveau et un peu à distance de l'opacité.
5. Le T1 est une tumeur de 2 cm ou moins (avec T1 mic 0,1 cm/ T1a > 0,1 cm 0,5 cm/ T1b < 0,5 cm 1 cm/ T1c > 1 cm 2 cm).
   Le T2 est une tumeur > 2 cm 5 cm
   Le T3 est une tumeur > 5 cm
   Le T4 est une tumeur avec atteinte de la peau ou de la paroi thoracique ou tumeur inflammatoire
   N0 Pas d'adénopathie palpable
   N1 Adénopathie axillaire homolatérale mobile
   N2a Adénopathie axillaire homolatérale fixée
   N2b Adénopathie mammaire int. clinique
   N3a Adénopathie infraclaviculaire
   N3b Adénopathie axillaire et mammaire int.
   N3c Adénopathie sus-claviculaire
6. L'analyse histologique d'un prélèvement pour cancer du sein doit préciser :
   • Le type histologique (infiltrant ou non et la variété)
   • Le grade SBR
   • La présence ou non de plusieurs foyers in situ ou infiltrants
   • Les récepteurs hormonaux
   • Le caractère Erb 2

Et en plus, sur une pièce d'exérèse :

1.  
   • La taille de la tumeur
   • La qualité des limites d'exérèse (avec la distance en mm entre la tumeur et les berges de l'exérèse apparemment complète)
   • La recherche d'embols carcinomateux
2. Le traitement locorégional des tumeurs égales ou inférieures à 3 cm est la tumorectomie avec exploration chirurgicale du creux axillaire (curage ou étude du ganglion sentinelle suivie ou non de curage) sauf pour les cancers in situ et les cancers infiltrants égaux ou inférieurs à 0,5 cm pour lesquels le curage est inutile. Cette tumorectomie est suivie d'une radiothérapie du sein de 50 Gy avec un complément sur la zone de tumorectomie de 15 Gy et, si envahissement ganglionnaire axillaire, une radiothérapie des régions sus-claviculaire et mammaire interne aux doses de 50 Gy.
3. Le traitement locorégional des tumeurs de plus de 3 cm n'est plus systématiquement une mastectomie d'emblée. Des traitements conservateurs par tumorectomie suivie de radiothérapie ou par radiothérapie seule sont entrepris selon la qualité de la réponse après un traitement premier par chimiothérapie et/ou radiothérapie externe (chirurgie conservatrice si reliquat  3 cm, radiothérapie seule si pas de reliquat et mastectomie si reliquat > 3 cm).
4. L'hormonothérapie est inutile en l'absence de récepteurs hormonaux. Elle peut suffire comme traitement adjuvant dans les formes de bon pronostic après la ménopause (T1T2 < 3 cm N0 SBR I). Elle peut suffire comme traitement palliatif de formes métastasées peu évolutives de la femme après la ménopause. L'hormonothérapie est faite soit par Tamoxifene soit par Anti-aromatases soit par Analogues de la LH-RH.
5. La chimiothérapie fait appel aux Anthracyclines (en ne dépassant pas les doses toxiques pour le coeur), aux Taxanes, et accessoirement à la Vinorelbine aux dérivés du platine, au Fluorouracyl, au Cyclophosphamide. Elle est utilisée à titre palliatif dans les formes métastasées sauf lorsque la maladie est hormonosensible et que l'âge rend difficile la tolérance à la chimiothérapie. Il en est de même pour la chimiothérapie adjuvante, en précisant qu'il n'y a pas d'indication de chimiothérapie dans les formes à très faible risque métastatique (cf 2.).