Cancérologie 15
| Partie II - Localisations Chapitre 11 - Cancer du sein |
11.7 - Moyens thérapeutiques
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| 11.7.1 - La chirurgie |
| 11.7.1.1 - La chirurgie radicale |
La chirurgie radicale, non conservatrice, est représentée par la mastectomie simple type Patey. Associée à une exérèse des pectoraux l'intervention prend le nom de Halstedt, autrefois très pratiquée, qu'on ne réalise plus qu'en cas d'envahissement de ces muscles.
La mastectomie simple est maintenant souvent associée à une reconstruction mammaire. Cette reconstruction est réalisée en prenant du tissu au niveau des muscles du grand dorsal ou du grand droit de l'abdomen et avec parfois l'aide d'une prothèse incluse. Cette reconstruction est d'autant plus volontiers faite que la femme est jeune et désireuse d'avoir une compensation anatomique à la perte de son sein. Elle est faite en un temps si possible, sinon dans un deuxième temps (tissus ne permettant pas la reconstruction immédiate, qualité de l'exérèse douteuse demandant d'attendre le résultat de l'analyse histologique de la pièce opératoire, important risque de récidive locale…)
Le terme habituellement utilisé est celui de tumorectomie pour signifier qu'on enlève la tumeur et pas le sein. Dans cette intervention on enlève en fait la tumeur plus une partie de tissus sains autour car les limites effectives de la tumeur ne coïncident pas avec les limites macroscopiques de la tumeur. D'autres noms sont parfois employés tels que « quadrantectomie » ou « segmentectomie ». Il s'agit de nuances concernant les tissus apparemment sains enlevés.
Elle n'est réalisée que si la tumeur n'est pas trop grande comparativement à la taille du sein afin que le résultat, en terme de conservation de la forme, soit satisfaisant. En France on considère que cette chirurgie est possible jusqu'à 3 cm.
Il est associé à la mastectomie ou à la tumorectomie. Il est inutile en cas d'épithélioma in situ ou en cas de tumeur infiltrante 0,5 cm. L'atteinte des relais ganglionnaires supérieurs sans atteinte des premiers relais inférieurs est exceptionnelle. Si les premiers relais ne sont manifestement pas envahis le curage s'arrête aux relais inférieurs et moyens réduisant ainsi le risque ultérieur de « gros bras » par lymphoedème. Pour les malades T1N0 est maintenant parfois utilisée la technique du ganglion sentinelle qui permet de repérer le 1er ganglion de drainage du relais inférieur et d'en faire l'exérèse et l'examen anatomopathologique. S'il est négatif on ne pratique pas de curage.
La chirurgie orthopédique peut être nécessaire en cas de fracture et en cas de menace de fracture, la neuro-chirurgie en cas de compression médullaire ou de métastase cérébrale unique. Ces interventions sont pratiquement toujours complétées par une radiothérapie des régions opérées.
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11.7 - Moyens thérapeutiques
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| 11.7.1 - La chirurgie |
La radiothérapie :
- réduit la fréquence des récidives loco-régionales après chirurgie (fréquence divisée par 3 ou 4).
- permet les traitements conservateurs
- a une action modeste sur la survie (mais non négligeable : 5 à 10 % en plus à 5 ans si correctement faite)
- a un intérêt palliatif pour les métastases osseuses et cérébrales.
Technique
- Pour le traitement locorégional
- Les doses
- Pour la maladie infraclinique, dans le sein à distance du foyer tumoral, au niveau de la paroi thoracique après mastectomie, au niveau des aires ganglionnaires satellites, la dose est de 45 à 50 Gy en fractionnement classique de 5 × 1,8 à 5 × 2 Gy par semaine.
- Pour la maladie infraclinique à risque accru de récidive à savoir la zone de tumorectomie la dose est de 60 Gy (45+15 ou 50+10)
- Pour la maladie macroscopique tumeur mammaire en place (T) et adénopathie clinique non opérée (Np), les doses sont de :
T = 65 à 70 Gy
Np = 65 Gy
- Les volumes à irradier
- Les doses
-
-
- Le sein en entier + la paroi thoracique si traitement conservateur
- La paroi thoracique et la cicatrice si mastectomie
- Les aires ganglionnaires satellites : axillaire, sus-claviculaire et mammaire interne. On n'irradie pas ces volumes si la tumeur est entièrement dans les quadrants externes et que le curage axillaire négatif. On n'irradie pas le creux axillaire s'il est N- ou N+ avec peu de ganglions envahis. L'irradiation du creux axillaire n'est faite qu'en cas d'envahissement massif du creux axillaire.
- La zone de tumorectomie + une marge de sécurité autour
- La tumeur en place + une marge de sécurité autour
- La ou les adénopathies en place
- Technique de réalisation
Elle se fait en 2 temps
1er temps : Radiothérapie large pour la maladie infraclinique
Volumes 1. et 2. = faisceaux tangentiels de photons (de telecobalt ou d'accélérateur linéaire de 5 MV)
Volumes 3. =
-
-
-
- Axillaire : faisceaux antéro postérieurs par photons comme précédemment
- Sus-claviculaire : faisceau antérieur unique par photons comme précédemment
- Mammaire interne : faisceau antérieur unique avec dose donnée par moitié par photons comme précédemment et par moitié par électrons de 10 MeV
-
2ème temps : Radiothérapie dite de « surdosage »
Elle concerne des volumes réduits.
Volumes 4. et 5. = faisceaux tangentiels réduits de photons comme précédemment ou faisceau antérieur unique d'électrons de 10 MeV ou curiethérapie. Cette dernière méthode est la plus efficace sur le plan anti-tumoral : elle est recommandée en cas de tumeur en place ou en cas de tumorectomie à résection histologiquement incomplète ou à risque particulièrement élevé de récidive (foyers multiples, fort contingent intra-canalaire, comedocarcinome…).
Volume 6. = faisceau direct d'électrons 10 MeV
-
- Organes à protéger. Complications possibles
Organes à protéger- Coeur et poumons sont à irradier au minimum par les faisceaux tangentiels, la dosimétrie le permet.
- Tête humérale et thyroïde sont protégées par des briques
- Le médiastin est peu irradié par le faisceau direct mammaire interne grâce à la combinaison photons-électrons.
- Organes à protéger. Complications possibles
Complications
-
-
- La plus fréquente est le lymphoedème du membre supérieur ou « gros bras ». Le risque est surtout important si on combine curage axillaire puis radiothérapie de la région axillaire. Pour prévenir cette complication on n'irradie que les envahissements massifs du creux axillaire. Les récidives après chirurgie seule sont rares (égales ou inférieures à 4 %). Dans les cas habituels, il est donc inutile et dangereux de compléter le curage par une radiothérapie. La prévention consiste également à éviter les efforts violents ou prolongés avec le membre concerné et le traitement énergique de toute infection à son niveau.
- La plexite radique. Cette complication, rare et grave, justifie de ne pas dépasser 50 Gy au niveau du plexus brachial.
- Les complications cardio-respiratoires à long terme. Dans les essais randomisés anciens ou avec une technique de radiothérapie insuffisante, ces complications, liées à l'irradiation parasite du coeur et des poumons, ont annihilé les bénéfices en terme de survie apportés par l'efficacité carcinologique de la radiothérapie.
- La périarthrite de l'épaule. Son risque est réduit par une bonne protection de l'épaule pendant la radiothérapie.
- Une radiofibrose séquellaire avec une éventuelle déformation du sein plus ou moins douloureuse et des télangiectasies cutanées peut traduire une dose excessive de radiothérapie. Une bonne technique doit permettre de l'éviter.
-
- Pour les métastases
On utilise habituellement une dose de 30 Gy en 10 séances et 12 jours dans un volume large.
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11.7 - Moyens thérapeutiques
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| 11.7.1 - La chirurgie |
| 11.7.3.1 - Traitements médicaux spécifiques |
- La chimiothérapie
Elle est utilisée dans 3 circonstances :- en situation métastatique
- en adjuvant (après les traitements loco-régionaux)
- en néo-adjuvant c'est-à-dire d'emblée, de première intention avant tout traitement local.
Pour éviter des résistances croisées, on utilise des associations avec des produits efficaces en monothérapie avec des mécanismes d'action différents et, si possible, sans toxicités cumulatives. Le protocole le plus standard en France, en l'absence de contre-indication cardiaque, est le FEC qui combine Fluoro-uracile, Epirubicine (Farmorubicine°) et Cyclophosphamide (ou Endoxan°).
Aux Etats-Unis, l'Adriamycine (Adriblastine°) est souvent utilisé à la place de l'Epirubicine, tous deux appartenant à la famille des anthracyclines à risque toxique sur le myocarde. Ce risque est dose-dépendant ce qui limite la dose cumulée d'Adriamycine à 500/550 mg/m2 et d'Epirubicine à 800/850 mg/m2 . En cas de risque cardiotoxique ou chez les sujets fragiles ou âgés, le protocole CMF est encore utilisé (substitution de l'anthracycline par du Méthotrexate).
Plus récemment, l'arrivée de la Vinorelbine (Navelbine) et surtout des taxanes (Paclitaxel ou Taxol° et Docétaxel ou Taxotère°) a modifié l'évolution en particulier dans les formes métastatiques.
Dans les tumeurs surexprimant l'oncogène C-erbB2 (soit environ 1 cancer sur 4), l'utilisation d'un anticorps monoclonal spécifique (Trastuzumab ou Herceptin°) permet dans les formes métastatiques de 20 à 40 % de réponse et augmente l'efficacité des chimiothérapies (taxanes).
- L'hormonothérapie
Elle s'adresse aux cancers dits hormonosensibles (50 à 60 % des cas) à savoir qui possèdent des récepteurs hormonaux (RH) cytoplasmiques et nucléaires aux oestrogènes (RE+) et/ou à la progestérone (RP+) ce qui est particulièrement le cas dans les tumeurs bien différenciées.
Ces RH interviennent comme des protéines régulatrices du tissu mammaire sur lequel les oestrogènes ont un effet prolifératif par l'intermédiaire d'une stimulation de la synthèse de divers facteurs de croissance (EGF, TGF, protéases, etc...).
Les anti-oestrogènes sont des produits qui entrent en compétition avec les oestrogènes sur les sites récepteurs et bloquent la synthèse cellulaire.
Une autre voie est d'essayer de réduire au maximum la quantité d'oestrogènes arrivant au niveau des cellules cancéreuses. Chez les femmes préménopausées, plus des 3/4 proviennent de la sécrétion ovarienne d'où l'intérêt de la castration qu'elle soit chirurgicale, radiothérapique ou médicale par les analogues de la LH-RH (dans ce cas, elle est temporaire et mieux supportée psychologiquement). Une autre façon de réduire le taux d'oestrogènes circulants est l'emploi d'anti-aromatases qui inhibent l'action de l'aromatase, enzyme permettant la transformation, dans le catabolisme du cholestérol des tissus périphériques (muscles, graisse, foie mais aussi tumeur mammaire elle-même), de l'androstènedione et de la testostérone respectivement en estrone et estradiol. Les principaux anti-aromatases non stéroïdiens sont le Létrozole (Fémara°), l'Anastrozole (Arimidex°) et, pour les stéroïdiens l'Exemestane (Aromasine°).
Les bisphosphonates agissent sur la résorption osseuse ostéoclastique et n'ont d'intérêt qu'en cas de métastases osseuses avérées (ou d'hypercalcémie maligne)
Les antiémétiques type sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine (sécrétée par les cellules entérochromaffines situées essentiellement dans la muqueuse du tractus gastro-intestinal) agissant sur le centre des vomissements cérébral et particulièrement efficaces dans les chimiothérapies émétisantes types sels de platine.
Les facteurs de croissance sont des hormones synthétiques qui stimulent la production médullaire des cellules souches leucocytaires (G-CSF : Granocyte°, Neupogen°) en cas de leucopénie induite par la chimiothérapie et érythrocytaire (érythropoïétine recombinante ou EPO : Eprex°, Neo-recormon°) en cas d'anémie (hémoglobine < 12 g/ml) induite par les sels de platine et autres chimiothérapies.
Les cytoprotecteurs sont essentiellement représentés par l'Amifostine (Ethyol°) qui protège de façon sélective les tissus sains du fait de la présence à la surface des cellules saines de phosphatases alcalines membranaires (absentes sur les cellules tumorales) qui transforment l'Amifostine en son métabolite actif qui est un dérivé thiol. Ce métabolite protège des toxicités rénales, hématologiques des chimiothérapies mais s'avère aussi être un radioprotecteur (en captant les radicaux libres et en favorisant la réparation des lésions de l'ADN par le don d'hydrogène) particulièrement intéressant pour prévenir les hyposialies dans les cancers ORL.
L'autre cytoprotecteur est le Dexrazoxane (Cardioxane°) qui protège de la cardiotoxicité des anthracyclines ; il agit comme agent chélateur du fer et du cuivre et comme anti-radicaux libres.
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11.8 - Indications thérapeutiques des formes non métastasées
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| 11.8.1 - Pour les tumeurs égales ou inférieures à 3 cm. |
Tumorectomie + curage axillaire (mais pas de curage si ou carcinome in situ) puis radiothérapie large : sein, aires ganglionnaires si N+ à l'exception du creux axillaire. La chaîne mammaire interne est irradiée en cas de tumeur située dans les quadrants internes même si le curage axillaire est N-. Puis radiothérapie de surdosage de la zone de tumorectomie
Si résection « insuffisante » ou « limite » : reprise chirurgicale conservatrice ou non et surdosage par curiethérapie si traitement conservateur après (ou éventuellement sans reprise chirurgicale). Idem si foyers multiples dans pièce opératoire.
- Si poussée évolutive ou tumeur de grande taille (supérieure à 7 cm) = chimiothérapie 1ère plus ou moins hormonothérapie.
- En l'absence de poussée évolutive et en cas de tumeur égale ou inférieure à 7 cm = chimiothérapie 1ère plus ou moins hormonothérapie ou radiothérapie 1ère plus ou moins hormonothérapie.
- Que le traitement ait commencé par une chimiothérapie première seulement ou une radiothérapie première ou les deux, la décision pour le traitement ultérieur dépend de la réponse observée :
- Si le reliquat est supérieur à 3 cm = mastectomie + curage,
- Si le reliquat est égal ou inférieur à 3 cm = tumorectomie + curage,
- S'il n'y a pas de reliquat clinique = on termine par une radiothérapie exclusive (avec si possible un surdosage par curiethérapie).
- Une autre attitude consiste à mener la radiothérapie à son terme (précédée éventuellement de chimiothérapie et si possible avec curiethérapie de surdosage).
S'il persiste à la fin un reliquat il peut être traité par tumorectomie ou mastectomie selon sa taille. C'est cette dernière façon de faire qui donne le plus haut taux de conservation mammaire. Pour les formes inflammatoires certains réalisent une mastectomie quel que soit le reliquat. - On rappelle que l'attitude classique ancienne pour ces cas était la mastectomie + curage d'emblée (précédée de chimiothérapie, de radiothérapie ou des deux en cas de poussée évolutive ou de tumeur de grande taille) et suivie de radiothérapie en l'absence de radiothérapie pré opératoire. Les malades encore traitées de cette façon peuvent bénéficier éventuellement, secondairement, d'une reconstruction.
Elle a progressivement pris une place considérable, puisque actuellement elle est indiquée chez la majorité des patientes. Ainsi une chimiothérapie adjuvante (anthracyclines, taxanes,...) doit bénéficier à toutes les patientes chez lesquelles ne se retrouvent pas associés plusieurs facteurs :
- tumeur < 1 cm ou in situ
- SBR 1
- N- (curage ganglionnaire négatif)
- RH+ (récepteurs hormonaux positifs)
- > 35 ans
Le traitement habituel classique est le protocole FEC100 (Farmorubicine à 100mg/m2) à raison d'une cure toutes les 3 semaines pour un total de 6.
Le bénéfice de la chimiothérapie est très significatif.
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| Avant 50 ans | 50 à 69 ans |
| Réduction du risque de rechute | 35 % | 20 % |
| Réduction du risque de mortalité | 27 % | 11 % |
Elle s'adresse à toutes patientes avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et consiste en 5 ans de Tamoxifène à la dose de 20 mg par jour. Les comparaisons de durées : 2 ans versus 5 ans ont montré un bénéfice net en faveur de 5 ans ; par contre, la comparaison 5 contre 10 ans n'a retrouvé aucun intérêt à 10 ans voire un léger effet délétère.
Les effets secondaires sont rares, ne nécessitant d'arrêter le Tamoxifène que dans moins de 3 % des cas. Il s'agit essentiellement de prise de poids (3-4 kg), thrombo-embolies, bouffées de chaleur, hyperplasie de l'endomètre avec petite augmentation du risque de cancer de l'endomètre. A l'inverse, le Tamoxifène exerce un effet bénéfique sur le capital osseux, voire cardiaque (par l'intermédiaire d'une action positive sur le cholestérol).
Le bénéfice de 5 ans de traitement, avec 15 ans de recul, existe de la même façon qu'il y ait ou non atteinte ganglionnaire, ménopause ou non avec une réduction du risque annuel de :
- rechute de 39 %
- décès de 24 %
- atteinte controlatérale de 53 %.
Ce bénéfice existe même en cas de chimiothérapie adjuvante associée (le Tamoxifène est habituellement donné après la chimiothérapie).
La castration (chirurgicale ou radiothérapique) s'adresse aux femmes préménopausées RH+.
La méta-analyse avec 15 ans de recul montre un bénéfice important en l'absence de chimiothérapie avec une réduction du risque annuel de :
- rechute de 25 %
- décès de 24 %
La castration médicale adjuvante par analogue de la LH-RH est en cours d'évaluation soit seule soit en association au Tamoxifène.
Le bénéfice de l'hormonothérapie persiste voire augmente avec le recul sur les courbes comparatives de survie.