Cancérologie 21
| Partie II - Localisations Chapitre 14 - Cancers bronchiques à petites cellules |
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| 14.4.1 - Circonstance de découverte |
| 14.4.2.1 - Syndromes endocriniens |
14.3 Eléments de biologie tumorale
Dans un tissu sain, la destruction cellulaire naturelle est équilibrée par la prolifération cellulaire de façon à assurer un renouvellement équilibré. Au cours du processus tumoral, cet équilibre est rompu : la prolifération cellulaire dépasse les besoins du renouvellement.
On admet que ce déséquilibre est dû :
- soit à une activation d'oncogène (gène codant pour une protéine favorisant la prolifération cellulaire),
- soit à une inhibition d'anti-oncogène (gène codant pour une protéine régulant négativement la prolifération cellulaire).
Un certain nombre d'anomalies chromosomiques ont été mises en évidence par les études cytogénétiques. Trois zones sont particulièrement fréquemment atteintes et contiennent la séquence d'un gène impliqué dans le contrôle négatif de la prolifération.
- Délétion du chromosome 3p, retrouvé dans 90 % des CBPC et où se situe le gène FHIT codant pour une protéine dont le rôle n'est pas bien connu, mais impliqué dans la réplication
- Délétion du chromosome 13q, porteur du gène de susceptibilité au rétinoblastome (Rb), anomalie trouvée dans 90 % des CBPC. Le gène Rb code pour une protéine Rb régulant négativement le cycle cellulaire.
- Altérations du chromosome 17q, siège du gène codant pour la protéine p53.
Cette protéine aux multiples facette à un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire (arrêt du cycle), dans la réparation des lésions de l'ADN et dans l'apoptose. Elle est présentes dans 90 % des CBPC.
A côté des anomalies cytogénétiques, on trouve en immunohistochimie (IHC) :
- Une hyper expression de la protéine oncogénique c-myc.
- Une réactivation de l'activité télomérasique.
- Une absence d'expression de la protéine Rb
- Une hyperexpression de la protéine p53 (les mutations du gène inactivent la protéine p53 mais la rendent stable, permettant sa visualisation en IHC).
- L'expression de facteurs de croissance par la cellule tumorale et de leurs récepteurs sur la cellule tumorale, créant ainsi une boucle de croissance autocrine, comme par exemple, le GRP (Gastrin-Related Peptide) et l'IGF I et II (Insulin-like Grouth Factor).
14.4 Diagnostic : il est toujours histologique
Tous les signes décrits pour les CBNPC peuvent se rencontrer dans le CBPC. Cependant, les caractéristiques de cette tumeur font que deux points lui sont particuliers :
- La rapidité d'évolution et le siège tumoral « central » donnant volontiers un tableau bruyant marqué par l'importance de signes fonctionnels et généraux, la découverte systématique par radiographie étant très rare.
- La fréquence des syndromes paranéoplasiques
Ainsi, comme pour le CBNPC on trouve des :
- Signes fonctionnels respiratoires : particulièrement importants avec fréquence du wheezing, de la toux, de la dyspnée, des douleurs.
- Signes fonctionnels d'atteinte médiastinale : souvent au premier plan en raison de la localisation préférentielle centrale ou médiastinale de ces tumeurs. Tous les signes décrits pour les CBNPC sont possibles notamment : dysphonie et toux bitonale (récurrent gauche et trachée), dysphagie (oesophage), hoquet (nerf phrénique) et surtout syndrome cave supérieur (SCS).
Le syndrome cave supérieur- Installation progressive, rapide.
- 15 % des CBPC. 50 à 80 % des SCS sont dû à un cancer bronchique.
- Au début vertiges, malaise au relevé de la tête, bourdonnements d'oreilles.
- Puis bouffissure du visage (matin++) et empâtement des creux sus-claviculaires.
- A un stade évolué :
- Cyanose de la face et de la partie supérieure du thorax, aspect violacé des lèvres, des lobes d'oreilles, du nez, augmentant à la toux.
- OEdème en pèlerine : oedème de la face, du cou, de la partie supérieure du thorax et des membres supérieurs.
- Turgescence des jugulaires, circulation veineuse collatérale de la partie supérieure et médiane du thorax.
- Majoration des signes du début avec céphalées, troubles visuels, somnolence.
- Les signes fonctionnels d'atteinte pariétale sont plus rares, la tumeur étant rarement périphérique.
- Les signes extra-thoraciques sont également fréquents :
- Soit signes généraux (cf. cours CBNPC, chapitre 13)
- Soit des signes d'atteinte métastatique (20 %). Deux patients sur trois ont déjà une forme métastatique au moment du diagnostic. Ce sont :
- Os (40 %) : douleurs, fractures spontanées,
- Foie (25 %) : ictère, douleur de l'hypochrondre droit,
- Médullaire (30 %) : pâleur, asthénie, malaise, purpura, infection.
- Central (20 %) : signes neurologiques, céphalées, vomissements, crise comitiale.
- Surrénales (20 %) : douleurs lombaires.
- Les syndromes paranéoplasiques sont très fréquents dans le CBPC (15 à 20 %)
Définition : il s'agit de la survenue de signes cliniques, biologiques ou radiologiques au cours de l'évolution d'un cancer mais qui sont indépendants du processus métastatique (c'est-à-dire non lié à un phénomène physique d'envahissement ou de compression par le cancer).
Aucun syndrome paranéoplasique n'est spécifique d'un cancer particulier mais leur fréquence est nettement plus élevée dans les CBPC. Le mécanisme de survenue implique généralement :
- soit une sécrétion par la tumeur d'un peptide agissant à distance.
- soit par une réaction auto-immune (similarité d'antigènes tumoraux et d'antigènes normaux).
Les syndromes paranéoplasiques sont très nombreux (cf. tableau 11).
Le syndrome de Schwartz-Bartter
- par sécrétion inappropriée d'ADH (Anti-Diuretic Hormone) : si ADH
- 50 % des patients atteints de CBPC ont un taux élevé d'ADH, généralement asymptomatique.
- 1 à 5 % ont des signes :
- neurologiques : troubles de la vigilance, confusion, épilepsie voire coma en cas d'installation rapide
- biologiques : hyponatrémie, et augmentation de l'osmolalité urinaire
- le traitement repose sur la restriction hydrique et surtout la chimiothérapie.
Le syndrome de Cushing
- par sécrétion d'ACTH par la tumeur ou d'un de ces précurseurs (pro-ACTH, pro-opiomélanocortine).
- surtout présent dans les carcinoïdes bronchiques.
- 1à 5 % des CBPC.
- les signes sont ceux d'une maladie de Cushing, mais plus frustes :
- asthénie, amyotrophie, perte de poids, oedèmes des membres inférieurs, HTA, mélanodermie.
- biologiquement : hyperglycémie, alcalose, hypokaliémie.
- mauvais pronostic, notamment du fait d'une plus grande probabilité d'infection et de la mauvaise sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie.
- traitement : souvent peu amélioré par la chimiothérapie, il fait aussi appel à l'aminoglutéthimide, le Ketoconazole ou la métopyrone, voire la « suppression » des surrénales (chirurgie ou embolisation artérielle).
L'hypercalcémie, plus souvent dans les cancers épidermoïdes, (cf. cours CBNPC).
Les caractéristiques de ces syndromes sont particulières :
- assez rares, moins de 5 % des patients atteints de CBPC,
- les troubles neurologiques sont en fait le plus souvent liés à une hyponatrémie (si ADH),
- en général, lié à une réaction auto-immune (réactivité croisée entre les épitopes tumoraux et du tissu nerveux),
- les signes neurologiques peuvent précéder l'apparition de la tumeur ou sa rechute, parfois de plusieurs mois voire années,
- signes indépendants du volume tumoral,
- la maladie neurologique évolue pour son propre compte.
Le syndrome de Lambert-Eaton
- 2 % des CBPC qui en est la cause la plus fréquente.
- Précède le CBPC le plus souvent.
- Tableau clinique :
- fatigabilité proximale musculaire d'abord aux membres inférieurs puis supérieurs
- myalgies et paresthésies parfois,
- amyotrophie, aréflexie,
- dysautonomie cholinergique : sécheresse cutanée, xerostomie, impuissance.
- diagnostic : EMG (électromyographie) : phénomène de facilitation
- cause : réaction auto-immune (présence d'IgG anti-canaux Ca2+ voltage-dépendant).
- induit une diminution de la libération d'acétylcholine (Ach) au niveau de la membrane présynaptique.
- traitement : celui du CBPC, mais aussi chlorhydrate de guanidine (augmente la libération d'Ach) et le 3-4-diaminopyridine (prolonge l'action des Ca2+ voltage-dépendant).
- les inhibiteurs calciques et anesthésiques contenant de la succinylcholine (Celocurine®) aggravent la maladie.
Syndrome anti-HU et apparenté
- regroupés sous le terme polyencéphalomyélites subaigues (PEMS). Ce sont :
- l'encéphalite limbique.
- la rhombencéphalite.
- la dégénérescence cérébelleuse.
- la myélopathie subaiguë.
- la neuropathie sensitive de Denny-Brown
- Moins de 0,5 % des CBPC qui sont responsables de 80 % de ces syndromes
- Présence d'anticorps anti-epitopes communs à la tumeur et aux neurones
- Trois principaux :
- Anti-HU ou ANNA-1 (anti-neuronal nuclear antibody type I)
- Anti-Ri ou ANNA-2
- Anti-Yo ou PCA-1 (Purkinje cell antibody type I)
- précède souvent l'expression clinique et la découverte de la tumeur
- pronostic mauvais, évolution indépendante avec parfois des rémissions du syndrome grâce au traitement du CBPC.
Neuropathie gastro-intestinale
Pseudo-obstruction gastro-intestinale avec
- nausées, vomissements, constipation ou diarrhées, perte de poids.
- Rare, essentiellement dans les CBPC liés à un trouble de la motilité intestinale
- atteinte auto-immune du système nerveux intrinsèque intestinal
Rétinopathie associée au cancer
- le CAR syndrome (cancer-associated retinopathy) est rare, associé au CBPC qu'il précède le plus souvent
- clinique : baisse rapide de l'acuité visuelle
- liée à une réaction croisée entre les épitopes tumoraux et ceux des cellules des couches ganglionnaires de la rétine
- mauvais pronostic, le traitement du CBPC étant rarement efficace sur la rétinopathie. Les corticoïdes peuvent l'améliorer.
L'hippocratisme digital
- isolé ou intégré dans un syndrome de Pierre-Marie-Bamberger (ostéoarthropathie, hypertrophiante pneumique, cf. cours CBNPC)
- % sont dus au CBPC.
Acanthosis Nigricans
- hyperkératose de la peau, hyposudation, hyperpigmentation diffuse, hirsutisme, obésité
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| 14.1 - Epidémiologie |
| 14.5.1 - Radiographie pulmonaires |
14.5 Diagnostic positif
Une opacité médiastino-hilaire à la limite externe irrégulière, avec élargissement du médiastin est l'aspect le plus évocateur. On observe également volontiers des troubles ventilatoires (atélectasie), un épanchement pleural, une lyse osseuse costale.
Précise les lésions notamment l'atteinte médiastinale.
Comme pour le CBNPC, le diagnostic positif est toujours histologique : il est donc nécessaire d'obtenir un prélèvement tumoral pour examen anatomopathologique le plus souvent par fibroscopie bronchique
L'aspect évocateur est celui d'une sténose circonférencielle irrégulière proximale des axes bronchiques par une compression extrinsèque avec infiltration de la muqueuse. Tous les aspects sont cependant possibles (cf. cours CBNPC, chapitre 13).
Au terme de ce bilan, en cas d'absence de diagnostic, la démarche est la même que pour les CBNPC (cf. cours CBNPC).
14.6 Bilan pré-thérapeutique
Deux points fondamentaux pour comprendre le bilan pré-thérapeutique :
- Il est le même (à un examen près) que pour les autres formes de cancer bronchique.
- La chirurgie est inutile mais non nuisible, signifiant qu'une tumeur pulmonaire opérable, dont le type histologique n'est pas connu chez un patient fonctionnellement opérable doit être opéré : le raisonnement est donc le même que pour les CBNPC.
Le bilan comporte donc :
- Loco-régional (cf. cours CBNPC).
- Métastatique avec pratique systématique de la scintigraphie osseuse. Les hyperfixations étant peu spécifiques (présence dans 50 % mais ostéolyse seulement dans 10 % des cas), les anomalies suspectes doivent être confirmées par des clichés radiologiques standards, un scanner ou une IRM
Si le bilan du terrain (index de Karnofsky, tares associées) est toujours de mise, le bilan d'opérabilité ne sera réalisé que si le diagnostic de CBPC n'est pas fait.
Cependant, en cas de CBPC localisé, des EFR voire une scintigraphie pulmonaire de perfusion sera réalisée en raison de l'indication de radiothérapie médiastinale et de la toxicité pulmonaire potentielle de celle-ci.
14.7 Evolution et facteurs pronostiques
La durée médiane de survie spontanée des patients non traités à partir du diagnostic est très courte de l'ordre 4 à 6 semaines. L'apparition des traitements cytotoxiques a permis d'allonger de façon substantielle cette durée de survie. En effet ces tumeurs sont extrêmement sensibles à la chimiothérapie et la radiothérapie et la quasi-totalité répondent de façon souvent spectaculaire à la chimiothérapie. C'est même un élément diagnostic et en cas de non-réponse, il convient de faire relire les lames histologiques par l'anatomopathologiste. Malheureusement les différentes polychimiothérapies sélectionnent avec le temps des clones résistants parmi les milliards de cellules qui composent la tumeur, rendant quasi inéluctable la récidive tumorale. Les chiffres restent donc mauvais puisque les cas de rémission à long terme (5 ans) y sont très rares, moins de 15 % pour les CBPC localisés et nul en cas de CBPC métastatiques. On entend d'ailleurs par long terme le plus souvent les taux de survie à 2 ans (métastatiques) ou 3 ans (localisés). La durée actuelle médiane de survie est de 9 mois en cas de CBPC disséminé et de 16 à 18 mois en cas de CPC localisé.
Plusieurs facteurs pronostiques existent :
Indiscutables
- Bon indice de performance statuts (état de forme du patient, état général)
- Sexe féminin (bon)
- Age < 70ans (bon)
- Stade tumoral : local (bon) métastatiques surtout osseux et cérébral (mauvais)
- Taux de LDH normal (bon)
Autres discutés
- Arrêt du tabac
- Race caucasienne
- Envahissement médiastinal
- Pancytopénie
- Taux élevé de NSE (Neuron Specific Enolase) (mauvais) et leur chute après la 1ère cure de chimiothérapie (bon)
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| 14.1 - Epidémiologie |
| 14.8.1 - CBPC localisé |
14.8 Traitement
La particularité évolutive essentielle du CBPC est sa vitesse d'évolution marquée par des temps de doublement tumoral (multiplication par deux du volume tumoral) extrêmement courts de l'ordre de 1 à 2 mois. Au niveau évolutif ce type de cancer se situe entre les leucémies et les tumeurs solides (cancer du sein, digestif, CBNPC…etc). Par conséquent, étant donné le caractère « leucémoïde » des CBPC, la chirurgie n'a pas de place dans le traitement de ces tumeurs. Elle n'est cependant pas nuisible lorsqu'elle est réalisée dans un but diagnostic, d'où l'approche identique devant des opacités pulmonaires suspectes dont le diagnostic histologique n'est pas fait, opérables (patients et tumeurs) : la chirurgie. En cas de CBPC, l'attitude sera la même que si la tumeur n'avait pas été opérée.
Trois notions à garder en tête :
- La chimiothérapie est la base du traitement de tous les CBPC.
- La polychimiothérapie est supérieure en terme de survie que la monochimiothérapie.
- L'association radiothérapie-chimiothérapie est supérieure à chacun de ces traitements utilisés seuls. Pour des formes localisées la survie à 2 ans est, à partir de 12 essais randomisés, de 17 % par chimiothérapie seule et de 23 % par radiochimiothérapie. La survie à 5 ans des radiochimiothérapies pour ces formes localisées reste modeste entre 5 et 10 %.
De nombreux protocoles de chimiothérapies ont été développés. Parmi ceux-ci deux semblent meilleurs que les autres :
- EP : Sels de platine (Cisplatine ou Carboplatine)- Etoposide (VP16)
- CP : Sels de platine (Cisplatine)- Camptothécine (CPT11)
Deux situations différentes : cancer localisé ou disséminé.
Le traitement comportera une association de :
- chimiothérapie pour lutter contre la tumeur primitive et d'éventuelles micrométastases
- radiothérapie pour augmenter le contrôle local
Les modalités d'administration sont très variées et continuellement discutées parmi la communauté scientifique. Il semble se dégager deux points :
- la radiothérapie doit être réalisée assez précocément dans le traitement
- il faut utiliser des drogues radiosensibilisantes de type Etoposide et Dérivés du platine.
L'irradiation prophylactique cérébrale (IPC) consiste à irradier le cerveau (18 à 24 Gy) des patients atteints de CBPC localisé au thorax qui ont eu une réponse complète (disparition de la tumeur) sous traitement (chimio et radio). Cette stratégie augmente la survie sans métastase cérébrale des patients mais également la survie globale bien que de façon très modeste.
La polychimiothérapie est la pierre angulaire du traitement. Celle-ci est réalisée sous forme de cycle ou cure de 3 à 4 semaines que l'on répète en général 6 fois.
L'IPC est controversée mais parfois réalisée chez les patients métastatiques en rémission complète.
- Patients en mauvais état général ou âgés
Du fait de l'extrême sensibilité de ces tumeurs à la chimiothérapie (plus de 90 % des CBPC « répondent » à la chimiothérapie), l'indication de traiter est très large même chez des patients en très mauvais état général, celui-ci étant dû à la tumeur le plus souvent. La chimiothérapie peut considérablement améliorer l'état de ces patients. On utilisera alors des médicaments un peu mieux tolérés ou à plus faible dose. - Syndrome cave supérieur
C'est une urgence thérapeutique car le risque de thrombose de la veine cave supérieure est grand. Il comporte :- oxygénothérapie si besoin
- Corticothérapie à fortes doses
- Anticoagulation efficace
- Traitement de la cause : chimiothérapie et radiothérapie.
- Syndrome neurologique d'atteinte métastatique : convulsion, confusion
L'administration intra-veineuse de fortes doses de corticoïdes permet le plus souvent d'améliorer la situation clinique, permettant au patient de réaliser dans de bonnes conditions l'irradiation encéphalique urgente. On associe des anticonvulsivants comme le valproate de sodium en cas de convulsion.
Traitement symptomatique (cf. cours CBNPC).
14.9 Conclusion en 10 points clés
- 26 000 Cancers bronchiques/an
- 15 % à petites cellules
- Tabac
- Clinique bruyante
- Syndromes paranéoplasiques
- Pas de chirurgie
- Radio et chimiosensibilité extrême
- Résistance secondaire
- Urgence thérapeutique
- Médiane 9 mois si diffus, 16 mois si localisés
| 14.1 - Epidémiologie | 14.8.1 - CBPC localisé |