Paramédical 39
Paramédical 39
pharamAco-cinetique
La pharmaco-cinétique étudie le devenir des médicaments (Md) dans l’organisme.
La concentration plasmatique de la forme active du Md est la biodisponibilité (= aire sous la courbe). A chaque instant, cette concentration résulte de :
- L’influx = entrée du Md dans le sang, qui dépend de la dose du Md et de la voie d’administration.
- La distribution et le stockage tissulaire du Md ou élimination.
1. Influx > efflux
2. Influx = efflux
3. Influx < efflux
4. Disparition totale du Md
SCHEMA : Temps (T) en abscisse
Concentration plasmatique (CP) en ordonnée
Une vague à chaque injection intramusculaire du médicament. Cette vague permet d’entrer dans la zone de concentration plasmatique efficace, située entre telle et telle valeur de CP :
1. Influx > efflux : montée rapide
2. Influx = efflux : sommet
3. Influx < efflux : retombée lente
4. Retour de la concentration plasmatique au minimum.
L’aire située sous la courbe est la biodisponibilité (qui n’est pas équivalente à la bande de concentration plasmatique efficace, entre telle et telle concentration).
variations de la cinetique
La concentration plasmatique (CP) d’un médicament dépend de la voie d’administration. Dans la voie IV, le médicament est instantanément dans le sang et disparaît progressivement, tandis que dans les autres voies (SC, orale …), la cinétique est une courbe en cloche.
Au cours d’une prise répétée et régulière d’un médicament, la CP peut :
a. Varier autour d’un état d’équilibre
b. Augmenter au cours du temps (cas des prises trop rapprochées), jusqu’à devenir toxique
c. Diminuer au cours du temps (prises espacées), jusqu’à devenir inefficace.
SCHEMA : VARIATIONS DE LA CINETIQUE
1. T en abscisse
CP en ordonnée
Voie orale : cloche basse
Sous cutanée (SC) : cloche au sommet plus élevé
Intraveineuse (IV) : asymptotes
2. T en abscisse
CP en ordonnée
Intervalle entre 2 prises en abscisse, donnant le rythme des vagues.
a. Les vagues se situent dans la zone de concentration plasmatique efficace
b. Les vagues se situent sur une droite ascendante qui finit par dépasser le seuil de concentration toxique
c. Les vagues se situent sur une droite descendante qui finit par quitter la zone de concentration plasmatique efficace.
de l’absorption a la cible
Un médicament suit un trajet plus ou moins long dans l’organisme. Selon la voie d’administration utilisée, il y a :
- Résorption (= passage dans le sang veineux) après franchissement des barrières externes (épithélium intestinal, rectal, sublingual, respiratoire ou cutané),
- Diffusion plasmatique (= passage dans la circulation artérielle générale) et liaison du médicament aux protéines de transport,
- Distribution après franchissement des barrières internes (endothélium capillaire),
- Action sur les cellules cibles et élimination par le foie et les reins.
la resorption
a. En cas d’absorption intestinale, le médicament (Md) traverse l’épithélium cilié monocouche de l’intestin avant de rejoindre le sang. Seuls les Md liposolubles ou aidés par un transporteur membranaire peuvent franchir la barrière intestinale car les cellules sont jointives (présence de zona occludens).
b. En cas d’injection intra veineuse ou intra musculaire, le Md est quasi-immédiatement dans le sang.
N.B. : Dans les cas a. et b., le Md transite par le foie (système porte) où il est partiellement dégradé.
c. Dans l’absorption rectale, buccale ou sublinguale, le Md traverse un épithélium pluricellulaire. Mais dans ce cas, une part du Md passe dans la circulation veineuse en évitant le foie.
d. En cas d’inhalation, le Md traverse la muqueuse bronchique (épithélium cilié monocellulaire recouvert de mucus) et se retrouve dans la circulation pulmonaire.
SCHEMA : LA RESORPTION
a. Gélule à Estomac
Tube digestif
b. Seringue à sang veineux
Système porte
c. Comprimé, suppositoire à sang veineux
Veines caves
d. Inhalation à Circulation pulmonaire
(goutelette < 2 µm) Poumons, coeur
la diffusion plasmatique
Une fois parvenu à la circulation générale, le Md existe sous 2 formes :
- La forme libre qui est la forme active, puisqu’elle seule peut diffuser hors des vaisseaux vers les tissus cibles.
- La forme liée. Dans ce cas le Md est fixé de façon réversible à des protéines plasmatiques (l’albumine et parfois les globulines).
Cette fixation aux protéines varie en fonction :
- Du patient (nouveau-né, adulte, sujet âgé, femme enceinte…),
- Du % de liaison : plus le Md est liposoluble plus il est lié aux protéines,
- De l’affinité du Md. Ainsi 2 Md peuvent entrer en compétition : le moins affine pour sa fixation sur les protéines plasmatiques se retrouve alors en plus forte quantité sous forme libre active, d’où un risque de surdosage. C’est un exemple d’intéraction médicamenteuse.
SCHEMA : LA DIFFUSION PLASMATIQUE
Dans la circulation générale artérielle :
- Médicament inactif sous forme liée
- Médicament actif sous forme libre
barrieres internes et distribution
Le Md parvient aux tissus d’autant plus rapidement que ce tissu est richement vascularisé.
1. Dans le cas général, la forme libre du Md (et elle est seule) traverse les capillaires et la membrane basale (MB) :
1. Par diffusion simple (DS) au niveau de pores entre les cellules endothéliales
2. Par exocytose (EX)
2. Dans le système nerveux central (SNC), les cellules endothéliales n’ont pas d’activité d’endocytose ni de pores : seuls les Md très lipophiles ou ayant un transporteur peuvent donc traverser l’endothélium.
Par ailleurs les capillaires cérébraux sont riches en monoamine oxydase, enzyme capable de dégrader les catécholamines circulantes.
SCHEMA : LES BARRIERES INTERNES
1. CAPILLAIRE COMMUN
Membrane basale MB
Md dans le capillaire
Diffusion simple DS
Exocytose EX
2. CAPILLAIRE DU SNC
Membrane basale MB
Md dans le capillaire
Transporteur à la surface de la MB
Md lipophile qui traverse la MB
biotransformation et elimination
3. C’est essentiellement au niveau du foie que les Md sont biotransformés et inactivés. Les Md subissent principalement des oxydations (grâce au cytochrome P450), des réductions et des réactions de conjugaison.
Des réactions d’hydrolyse des Md sont aussi produites par l’intestin.
4. Une fois métabolisés, les Md sont éliminés par le rein : il y a filtration glomérulaire des petites particules et sécrétion tubulaire grâce à des mécanismes actifs.
D’autres voies d’élimination existent : la bile, les fèces, la salive, le lait, la sueur, les larmes, l’air expiré…
SCHEMA : ELIMINATION
3. Foie
4. Rein
schema
ACTION SUR LES CELLULES CIBLES
Un récepteur se situe à la surface de la cellule cible.
Le médicament se fixe sur le récepteur.
mode d’action
Un médicament peut avoir une action sur différentes cibles cellulaires :
- Inhibition de certaines enzymes (ex : l’aspirine bloque la cyclo-oxygénase)
- Action sur des transporteurs membranaires (ex : modulation de la recapture des neurotransmetteurs)
- Liaison à l’un des 4 types de récepteurs (voir détails ci-dessous). Un médicament est dit agoniste lorsqu’il se fixe sur un récepteur et l’active ; il est dit antagoniste en cas d’inactivation.
RECEPTEUR NUCLEAIRE (1)
Les récepteurs cytosoliques sont dits dimériques, car ils sont constitués de 2 sous-unités.
Un médicament liposoluble peut traverser la membrane et se fixer au récepteur. Le récepteur peut alors s’associer à l’ADN où il joue le rôle de facteur d’activation (parfois de répression) de certains gènes. La conséquence est une augmentation de la synthèse protéique, phénomène long à se mettre en place (plusieurs heures).
Ces récepteurs sont ceux des hormones stéroides et thyroidiennes.
recepteur canal ionique (2)
Ces récepteurs sont formés de plusieurs sous-unités (ici 5) délimitant un passage central (= canal) pour les ions.
Un médicament se fixant sur ces protéines peut induire en quelques ms :
- La fermeture du canal (ex des anesthésiques locaux qui empêchent le transport des ions Na+)
- L’ouverture du canal (ex des benzodiazépines qui facilitent le transport du Cl- sur les récepteurs GABA d’où l’effet anxiolytique).
Ces récepteurs sont ceux de certains neurotransmetteurs.
recepteur a proteine kinase (3)
Ces récepteurs sont constitués :
- d’une seule sous-unité (cas des récepteurs de facteurs de croissance)
- plusieurs sous-unités transmembranaires (ex ici du récepteur à insuline).
Une fois le médicament fixé sur le récepteur, il y a activation de l’enzyme protéine-kinase à l’origine de phosphorylations de protéines intracellulaires (de nombreuses protéines sont activées ou inactivées par phosphorylation).
recepteur couple aux proteines G (4)
Ces récepteurs sont formés de 7 segments protéiques transmembranaires repliés en anneau.
La liaison du médicament sur le récepteur active une protéine G. Les protéines G sont des petites molécules incluses dans la membrane cellulaire qui transitent d’un récepteur à l’autre. Selon le type de protéine G (Gs, Gi, G0…) il y a activation de :
- seconds messagers : l’AMPc et / ou l’IP3 / DAG,
(Pour plus de détails, voir les « voies 2 et 3 », dans : ch. 9 - Le système endocrinien, Mode d’action des hormones, Les hormones peptidiques).
- canaux ioniques.
Ces récepteurs sont ceux de nombreuses hormones et neurotransmetteurs.
schema
1. RECEPTEUR NUCLEAIRE
- Le médicament se fixe sur le récepteur dimérique
- Le récepteur dimérique est composé de 2 sous-unités (2 couches d’éléments)
- Le récepteur dimérique peut s’associer avec l’ADN (il joue alors un rôle de facteur d’activation ou de répression de certains gènes).
2. RECEPTEUR CANAL IONIQUE
Le médicament se fixe sur la protéine.
Cela peut induire :
- Ouverture du canal ionique (entrée des ions à travers la membrane plasmique)
Ex : les benzodiazépines facilitent le transport du Cl- sur les récepteurs GABA d’où l’effet anxiolytique.
- Fermeture du canal ionique (impossibilité pour les ions de passer à travers la membrane plasmique)
Ex : les anesthésiques locaux empêchent le transport des ions Na+.
3. RECEPTEUR A PROTEINE KINASE
Ex ici du récepteur à insuline :
- Le médicament se fixe sur le récepteur
- Activation de l’enzyme protéine kinase (située sous la membrane plasmique)
- Cette activation provoque les phosphorylations de protéines intracellulaires (protéines activées ou inactivées par phosphorylation).
4. RECEPTEUR COUPLE AUX PROTEINES G
- Le médicament se lie au récepteur, ce qui active une protéine G
- Récepteur à 7 segements protéiques, sous forme dépliée
- Récepteur replié
- Protéines G (petites molécules incluses dans la membrane cellulaire, qui transitent d’un récepteur à l’autre)
Selon le type de protéine G, il y a activation de seconds messagers, ou de canaux ioniques.
schema
EFFETS CELLULAIRES
1. Le médicament se fixe sur un récepteur nucléaire à l’intérieur du noyau.
Effets :
1. Régulation de la transcription
2. Synthèse protéique
2. Le médicament se fixe sur un récepteur canal ionique
Effets :
1. Entrée / sortie d’ions (Na+, K+, Ca++, Cl-)
2. Dépolarisation / Hyperpolarisation
3. Le médicament se fixe sur un récepteur à protéine kinase
Effets :
1. Activation de la protéine kinase
2. Phosphorylation protéique
4. Le médicament se fixe sur un récepteur couplé aux protéines G
Effets :
1. La protéine G activée va se fixer sur un canal ionique
Effets :
1. Entré / sortie d’ions (Na+, K+, Ca++, Cl-)
2. Dépolarisation / Hyperpolarisation
2. La protéine G activée va activer un second messager (Phospholipase, Adélylate cyclase)
Effets :
1. AMPc –IP 3 – DAG
2. Phosphorylations / Libération Ca++