Maladie d'Alzheimer

MALADIE D’ALZHEIMER

La maladie d’Alzheimer entraîne une détérioration cognitive progressive et est caractérisée par des plaques séniles, des dépôts de beta-amyloide et des structures neuro-fibrillaires (dégénérescence neuro-fibrillaire) du cortex cérébral et de a substance sous-corticale.

La maladie d’Alzheimer est la cause de démence la plus fréquente (c’est la raison pour laquelle, dans certains pays, cette maladie est simplement la maladie de la vieillesse) ; elle est responsable de plus de 65 % des démences des personnes âgées. La maladie est deux fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, en partie parce que les femmes ont une espérance de vie plus longue. La maladie d’Alzheimer touche près de 4 % des personnes âgées de 65-74 ans et 30 % de celles âgées de plus de 85 ans. On prévoit que la prévalence dans les pays industrialisés va augmenter, puisque la proportion de personnes âgées augmente.

Etiologie et physiopathologie

La plupart des cas sont sporadiques, avec un début tardif (> 60 ans) et une étiologie mal connue. Cependant, près de 5 – 15 % des cas sont familiaux : la moitié de cas ont un début précoce (< 60 ans) et sont généralement corrélés à des mutations génétiques spécifiques.

De manière caractéristique, des dépôts de protéine beta-amyloide extracellulaire, des lésions de dégénérescence neurofibrillaire intracellulaires (filaments hélicoidaux appariés) et des plaques séniles se développent, et entraînent une perte neuronale. L’atrophie corticale est fréquente, et la consommation de glucose cérébral est diminuée, de même que la perfusion pariétale, temporale et préfrontale.

Au moins 5 locus génétiques distincts, localisés sur les chromosomes 1, 12, 14, 19, et 21 prédisposent à l’apparition et à l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Les gènes des protéines précurseurs préseniline I et préseniline II sont en cause. Des mutations dans ces gènes peuvent modifier l’élaboration du précurseur du peptide aboutissant à un dépôt et à une agrégation fibrillaire de beta-amyloide. La protéine beta-amyloide peut conduire à une mort neuronale et à la formation de dégénérescence neurofibrillaire et de plaques séniles, qui sont contituées par des processus axonaux ou dendritiques dégénérés, des astrocytes et des cellules gliales autour d’un dépôt d’amyloide.

Il existe d’autres facteurs génétiques prédisposant notamment l’apolipoprotéine (apo) allèle E (epsilon). Les apolipoprotéines E influencent le dépôt de béta-amyloide, l’intégrité du cytosquelette et l’efficacité de la réparation neuronale. Le risque de maladie d’Alzheimer est nettement augmenté chez les patients qui présentent 2 allèles epsilon 4 et peut être diminué chez les patients qui ont l’allèle epsilon 2.

Il peut également fréquemment exister une augmentation des concentrations de protéine tau (un constituant de la dégénérescence neuro-fibrillaire beta-amyloide) dans le cerveau et le LC, et des niveaux abaissés de choline acétyl transférase et de divers neurotransmetteurs (par ex. somatostatine).

La relation entre des facteurs environnementaux (par ex. bas niveaux hormonaux, exposition à certains métaux) et la maladie d’Alzheimer est l’objet d’études, mais aucun lien n’a été clairement établi.

Symptomatologie et diagnostic

La symptomatologie de la maladie d’Alzheimer est comparable à celle d’autres démences avec stades précoce, intermédiaire et tardif. L’atteinte de la mémoire à court terme est souvent le premier signe de la maladie. La maladie évolue progressivement, mais peut être stable à certaines périodes. Les troubles du comportement, par ex. déambulation, agitation, cris, sont fréquents.

Généralement, le diagnostic est superposable aux autres démences. Les critères diagnostiques traditionnels pour la maladie d’Alzheimer comprennent une démence confirmée par l’examen clinique et documentée par une évaluation cognitive codifiée ; une atteinte de plus de deux fonctions cognitives ; une apparition progressive et une aggravation évolutive de la mémoire et des autres fonctions cognitives ; une absence de troubles de la vigilance ; l’apparition de la maladie après 40 ans, le plus souvent après 65 ans ; et le défaut de perturbation systématique ou cérébrale qui puisse expliquer l’atteinte progressive de la mémoire et de la cognition. Cependant, si un patient ne remplit pas entièrement ces critères, le diagnostic de maladie d’Alzheimer n’est pas forcément exclu.

La distinction entre la maladie d’Alzheimer et les autres démences est difficile. Des outils diagnostiques (par ex. score ischémique d’Haschinski) sont utiles pour distinguer la démence vasculaire de la maladie d’Alzheimer. Des fluctuations cognitives, des symptômes parkinsoniens, des hallucinations visuelles fréquentes et une relative conservation de la mémoire à court terme suggéreront une démence à corps de Lewy plutôt qu’une maladie d’Alzheimer. Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer ont souvent une apparence plus soignée et plus propre que les patients atteints d’autres démences. Pour près de 85 % des patients qui présentent une maladie d’Alzheimer, un interrogatoire soigneux et un examen neurologique standard permettent d’établir un diagnostic correct.

Pronostic et traitement

Même si la rapidité d’évolution est variable, le déclin cognitif est inévitable. Le délai moyen du décès après le diagnostic est de 7 ans, bien que ce chiffre soit discuté.

Le traitement général de la maladie d’Alzheimer est identique à celui de toutes les démences.

Les inhibiteurs de la cholinestérase améliorent modestement la fonction intellectuelle et la mémoire chez certains patients. Quatre ont l’AMM ; il est admis que le donépézil, la rivastigmine et la galantamine ont une efficacité comparable, mais la tacrine est rarement utilisée du fait de son hépatotoxicité. Le donépézil est un médicament de première ligne, car il est administré une fois par jour et il est bien toléré. La posologie recommandée est de 5 mg une fois /j pendant 4-6 semaines, ensuite augmentée à 10 mg une fois / j. Le traitement doit être poursuivi si une amélioration fonctionnelle est confirmée après plusieurs mois, mais dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles digestifs (par ex. nausées, diarrhée). De façon rare, des vertiges et des arythmies cardiaques peuvent survenir. Ces effets secondaires peuvent être réduits en augmentant progressivement la posologie.

La mémantine antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate a récemment reçu l’AMM (5-10 mg PO en 2 prises) et semble ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. L’efficacité de la vitamine E à haute dose (1 000 UI PO 1 fois / j ou 2 fois / j), de la sélégiline, des AINS, des extraits de ginkgo biloba et des statines n’est pas claire. Le traitement oestrogénique ne semble pas utile dans la prévention ou le traitement et pourrait même être dangereux.

Tab. 1 – Score d’ischémie modifié (d’après Haschinski)

Caractéristique – Points

Début brutal des symptômes                  2

Détérioration par paliers (par ex. déclin, stabilité, déclin) : 1

Evolution fluctuante                                               2

Confusion nocturne                                               1

Personnalité relativement préservée        1

Dépression                                             1

Plaintes somatiques (fourmillement dans le bras, maladresse du bras)  1

Labilité émotionnelle                                              1

Antécédent ou présence d’HTA                             1

Antécédents d’AVC                                               2

Preuve d’athérosclérose coexistante (AP, IDM)     1

Symptômes neurologiques, focaux (hémiparésie, hémianopsie homonyme, aphasie)           2

Signes neurologiques focaux (asthénie unilatérale, perte de sensibilité, réflexes asymétriques, signe de Babinski)              2

AP : artériopathies périphériques

Score total : < 4 suggère une démence primitive (par ex. Maladie d’Alzheimer ; 4-7 : indéterminée ; > 7 : suggère une démence vasculaire)

Tab. 2 – Différence entre la maladie d’Alzheimer et la démence à corps de Lewy

Caractéristiques – Maladie d’Alzheimer – Démence à corps de Lewy

Anatomo-pathologie – Plaques séniles, dégénérescence neurofibrillaires, dépôts amyloides dans le cortex cérébral et la substance grise sous corticale – Les corps de Lewy sont situés dans les neurones du cortex

Epidémiologie – 2 fois plus fréquente chez la femme – 2 fois plus fréquente chez l’homme

Hérédité – Héréditaire dans 5-15 % des cas – Rarement familiale

Fluctuations quotidiennes – Parfois – Importantes

Mémoire à court terme  – Perte dès le début de la maladie – Moins affectée ; déficits de la vigilance et de l’attention plus que dans la mémoire d’acquisition.

 Symptômes parkinsoniens – Très rares, surviennent plus tard au cours de la maladie ; démarche normale – Importants, évidents au début de la maladie ; rigidité axiale et démarche instable.

Dysfonctionnement neuro-végétatif – Rare – Fréquent

Hallucinations – Pour environ 20 % des patients, habituellement lorsque la maladie est modérément avancée – Chez 80 % environ des sujets ; habituellement lorsque la maladie est précoce ; le plus souvent visuelles.

Effets indésirables avec antipsychotiques – Fréquents ; peuvent aggraver les symptômes de la démence – Fréquents ; aggravent fortement les symptômes extrapyramidaux et peuvent être sévères et engager le pronostic vital.

(Source : Manuel Merck).

      

 

 

CONFUSION ET DEMENCES CHEZ LE SUJET AGE – ETAT CONFUSIONNEL ET TROUBLE DE CONSCIENCE

II. DEMENCES DE SUJET AGE

C. ETIOLOGIES

3. CAUSES DE DEMENCES

a. DEMENCES DEGENERATIVES

MALADIE D’ALZHEIMER

Epidémiologie. C’est la plus fréquente des causes de démence après 65 ans. En France, selon les données de l’étude PAQUID, sa prévalence serait approximativement de 450 000 patients.

Sa prévalence croit avec l’âge (5% des sujets âgés de plus de 65 ans, un tiers des démences entre 65 et 75 ans, 95 % des démences après 85 ans), mais la maladie d’Alzheimer est une maladie à part entière et non l’effet du vieillissement.

Il existe de très rares formes familiales de début précoce (mutations connues sur trois gènes différents), mais les formes les plus fréquentes sont des formes sporadiques de la maladie.

Il existe de probables facteurs de risque : en particulier l’allèle E4 de l’apolipoprotéine E.

Anatomie et biochimie. L’atrophie et la mort neuronale touchent initialement le système hippocampo-amygdalien, puis diffusent au reste du cortex associatif. Au stade de démence, l’ensemble du cerveau est atrophique (poids < 1 kg ; sillons élargis, circonvolutions amincies. Les ventricules sont dilatés, surtout dans la zone des carrefours frontotemporo-occipitaux.

Une atrophie ne signifie pas obligatoirement « maladie d’Alzheimer », des patients avec Alzheimer peuvent avoir un cerveau macroscopiquement  normal. Le standard histopathologique réside dans une combinaison de critères définis par de nombreux groupes d’études. Ce sont :

-          Outre l’atrophie qui est particulièrement sévère au niveau de l’hippocampe, des noyaux noradrénergiques du tronc cérébral et du noyau basal cholinergique de Meynert ;

-          La perte neuronale et une désorganisation cytoarchitectonique du cortex.

-          La présence de 2 anomalies histologiques fondamentales.

Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) sont des inclusions intraneuronales formées par une agglutination des neurofibrilles du cytosquelette sous la forme filaments helicoidaux dont le principal constituant est une isoforme anormalement phosphorylée de la protéine Tau.

Les plaques séniles (PS) sont des lésions extra cellulaires constituées de dépôts d’une protéine amyloide colorée par le rouge Congo : la protéine beta-amyloide. Cette protéine résulte d’un défaut de clivage de son précurseur transmembranaire normal. Des dépôts de protéine beta-amyloide s’accumulent dans la paroi des vaisseaux (angiopathie amyloide).

Même si la relation entre les anomalies morphologiques et les perturbations biochimiques n’est pas totalement établie, la perte de neurones cholinergiques joue un rôle important en entraînant un déficit marqué en choline-acétyl-transférase et en acétylcholine au niveau du cortex.

Signes cliniques. Au début, le tableau est dominé par les troubles de la mémoire avec une atteinte de la mémoire épisodique récente et une préservation de la mémoire ancienne, associés quelques fois à un manque du mot ; il n’y a pas de trouble moteur ni sensitif et le champ visuel est normal (1).

Plus tard se constitue progressivement un syndrome apahso-apraxo-agnosique, puis l’ensemble des fonctions cognitives est atteint, ce qui entraine un degré croissant de dépendance.

A un stade très évolué, s’installent des troubles moteurs, un syndrome extra-pyramidal, des myoclonies, des crises d’épilepsie, l’évolution est progressive et lente et la durée de vie moyenne autour de 8-9 ans.

Données paracliniques. Pour l’imagerie cérébrale :

-          A un stade très précoce, l’atrophie est limitée aux régions parahippocampiques et souvent non visible au scanner, alors qu’elle est de mieux en mieux identifiée en IRM (coupes fines coronales).

-          Plus tard, il existe une atrophie corticale diffuse ou à prédominance rétrorolandique.

(1)     A un stade très précoce, le déficit cognitif est léger, sans syndrome démentiel et sans répercussion notable sur l’autonomie du patient. Une étude psychométrique approfondie peut suggérer une probable évolution vers une démence, notamment une maladie d’Alzheimer.

La biologie sanguine (cf. supra) est normale. La recherche actuelle tente d’identifier des marqueurs biologiques dans le LCS.

Diagnostic. Le diagnostic de maladie d’Alzheimer étant en pratique courante seulement établi sur la base de données cliniques, l’utilisation de critères diagnostiques consensuels s’avère utile pour le spécialiste (cf. Annexes 2 et 3 : critères diagnostiques du DSM IV et du NINCDS-ADRDA). (1)

(1)     DSM : Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorder ; NINCDS : National Institute of Neurologicaland Communicative Disorders and Stroke ; ADRDA : Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association.

  

   

Annexe 2 : critères DSM IV de la démence

 

A.      Apparition de déficits cognitifs multiples, comme en témoignent à la fois :

-          une altération de la mémoire (altération de la capacité à apprendre des informations nouvelles ou à se rappeler les informations apprises antérieurement)

-          une (ou plusieurs) des perturbations cognitives suivantes :

• o    aphasie (perturbation du langage)
• o    apraxie (altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes)
• o    agnosie (impossibilité de reconnaître ou d’identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes)
• o    perturbation des fonctions exécutives (faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite).

B.       Les déficits cognitifs des critères A 1 et A 2 sont tous les deux à l’origine d’une altération significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur.

   

C.       L’évolution est caractérisée par un début progressif et un déclin cognitif continu.

  

D.       Les déficits cognitifs de critères A1 et A2 ne sont pas dus :

• o    A d’autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner des déficits progressifs de la mémoire et du fonctionnement cognitif (par exemple : maladie cérébrovasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Hunington, hématome sous-dural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale) ;
• o    A des affections générales pouvant entraîner une démence (par exemple : hypothyroidie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypercalcémie, neurosyphillis, infection par le VIH)
• o    A des affections induites par une substance.

E.       Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l’évolution d’un delirium

 

F.       La perturbation n’est pas mieux expliquée par un trouble psychiatrique (par exemple : trouble dépressif majeur, schizophrénie).

   

 

Annexe 3 : critères du NINCDS-ADRDA

 

1.        Les critères pour le diagnostic clinique de « maladie d’Alzheimer probable » sont :

-          une démence diagnostiquée sur les données de la clinique et documentée par une échelle de type Mini Mental State, échelle de démence de Blessed ou autre confirmée ultérieurement par des tests neuropsychologiques appropriés ;

-          des altérations portant sur au moins deux fonctions cognitives ;

-          une diminution progressive de la mémoire et d’autres fonctions cognitives ;

-          l’absence de troubles de la conscience ;

-          un début entre 40 et 90 ans, le plus souvent après 65 ans, et une absence d’affections systémiques ou cérébrales qui pourraient , directement ou indirectement être responsables d’altérations mnésiques ou de troubles cognitifs.

 

2.        Le diagnostic de « maladie d’Alzheimer probable » repose sur :

-          La présence d’une aphasie, d’une apraxie, d’une agnosie ;

-          Une réduction des activités quotidiennes et des perturbations comportementales ;

-          Des antécédents familiaux de troubles similaires, surtout si une confirmation histologique a été apportée ;

-          Les résultats des examens paracliniques ;

-          L’absence d’anomalie du LCS à l’examen usuel ;

-          Un EEG normal ou présentant des altérations non spécifiques (ondes lentes) ;

-          La mise en évidence d’une atrophie cérébrale au scanner X, atrophie progressant sur plusieurs examens consécutifs.

 

3.        D’autres manifestations cliniques sont compatibles avec le diagnostic « maladie d’Alzheimer probable », après exclusion des autres causes de démence :

-          Présence de plateaux dans la progression de la maladie ;

-          Symptômes associés de dépression, insomnie, incontinence, délire, illusions, hallucinations, exacerbation brutale de manifestations verbales, émotionnelles ou physiques, troubles sexuels, amaigrissement, anomalies neurologiques, notamment lorsque la maladie est à un stade avancé (hypertonie, myoclonies, troubles de la marche, etc.). Crises épileptiques possibles à un stade avancé.

-          Scanner normal pour l’âge.

  

4.        Eléments qui plaident contre le diagnostic de « maladie d’Alzheimer probable » :

-          Début soudain ;

-          Signes neurologiques focaux (hémiparésie, déficit sensitif, déficit du champ visuel), troubles de la coordination survenant précocement en cours d’évolution ;

-          Crises d’épilepsie ou troubles de la marche dès le début de la maladie.

 

5.        Le diagnostic de « maladie d’Alzheimer possible » peut être porté :

-          Sur la base d’un syndrome démentiel, en l’absence d’autres étiologies reconnues de démence (affections neurologiques, psychiatriques ou maladie générale) et en présence de formes atypiques dans leur mode de début, leur présentation clinique ou leur évolution ;

-          En présence d’une seconde affection générale ou neurologique, qui pourrait causer la démence, mais qui n’est pas considérée comme actuellement et dans le cas considéré responsable de cette démence ;

-          Dans le cadre de la recherche clinique, lorsqu’un déficit cognitif est isolé et s’aggrave progressivement en l’absence d’autre cause identifiable.

 

6.        Les critères pour le diagnostic de « maladie d’Alzheimer certaine » sont :

-          Les critères cliniques pour le diagnostic de maladie d’Alzheimer probable ;

-          La mise en évidence d’altérations histopathologiques caractéristiques obtenues par biopsie ou autopsie.